(S)-2-苄基-N,N-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺的制备

背景及概述^[1]

(S)-2-苄基-N,N-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺为司来吉兰的制备中间体。司来吉属于高效、高选择性、不可逆单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，延缓或减少脑黑质中多巴胺细胞的死亡，临床上其盐酸盐用于治疗帕金森病、阿兹海默症和抑郁症。

制备^[1]

步骤1：化合物(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇的制备

1)于室温和搅拌条件下，将165克L-苯丙氨酸悬浮于1升1,4-二氧六环中，然后分10批次共加入95克硼氢化钠，加毕继续搅拌半小时；

2)控温在低于20℃下，缓慢滴加120克浓硫酸，于室温下继续搅拌20小时；

3)室温搅拌下缓慢滴加100毫升甲醇，于60℃下减压蒸除溶剂后，加入1升5N的氢氧化钠溶液，搅拌回流3小时；

4)冷至室温，加入1升甲苯，室温搅拌30分钟，然后静置分层；

5)分出的有机相即是所要的氨基醇的甲苯溶液，直接用于下一步反应。

步骤2：化合物(S)-2-苄基环乙亚胺的制备

1)于室温条件下，往步骤1所得的氨基醇甲苯溶液中，加入200毫升50％的硫酸，搅拌30分钟充分成盐；

2)回流分水后，于80℃下，加入600毫升25％的氢氧化钠溶液；

3)继续搅拌回流20小时，冷至室温，静置分层；

4)有机层用200毫升饱和食盐水和200毫升10％氢氧化钠的混合溶液洗涤；

5)分出的有机相即是所要的环乙亚胺的甲苯溶液，直接用于下一步反应。

步骤3：化合物(S)-2-苄基-N,N-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺的制备

1)于室温和搅拌条件下，往步骤2所得的环乙亚胺甲苯溶液中，加入150克三乙胺；

2)缓慢滴加140克二甲氨基磺酰氯，滴加完成后，于室温下继续搅拌6小时；

3)抽滤除盐，滤液依次用1N的盐酸洗涤(洗至水层pH4～6)、饱和碳酸氢钠洗涤(洗至水层pH7～8)、无水硫酸钠干燥，然后抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂得油状物；

4)将油状物与100毫升异丙醇和250毫升正己烷混合，于40℃下搅拌30分钟、10～15℃下搅拌1小时、0～5℃下搅拌2小时；

5)抽滤，滤饼用正己烷淋洗，50℃下真空干燥，得200克化合物(S)-2-苄基-N,N-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺，白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.13(d,J＝4.4Hz,1H),2.66(s,6H),2.69(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),2.95(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30-7.42(m,2H)；m/z241(M+H)；99.95ee％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811569604.2 盐酸司来吉兰的制备方法