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2,6-二氯-4-甲氧基吡啶的制备

发布日期:2020/7/23 15:57:22

背景及概述[1-2]

2,6-二氯-4-甲氧基吡啶是一种有机中间体,可由2-氯-4-甲氧基吡啶氮氧化物通过两步制备得到或由2,6-二氯代-4-硝基吡啶一步制备得到。

制备[1-2]

报道一、

步骤1:2-氯-4-甲氧基吡啶氮氧化物

将2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物(5.12g,30mmol)溶于无水甲醇(50mL)中,加入甲醇钠(1.78g,33mmol),反应液回流2小时。旋干溶剂,硅胶柱色谱分离得2-氯-4-甲氧基吡啶氮氧化物(3.35g),收率:70%。MS m/z[ESI]:160.0[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.312(d,J=7.6Hz,1H),7.473(d,J=3.2Hz,1H),7.066(m,1H),3.849(s,3H).

步骤2:2,6-二氯-4-甲氧基吡啶

将2-氯-4-甲氧基吡啶氮氧化物(3.35g,21mmol)加入甲苯(50mL)中,滴入三氯氧磷(20mL),回流8小时。冷却后倾入碎冰中,冰浴下用氢氧化钠溶液调pH值8-9,用乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩后硅胶柱色谱分离得2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(1.12g),收率:30%。MSm/z[ESI]:178.0[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.264(s,1H),6.796(s,1H),3.875(s,3H).

报道二、

将2,6-二氯代-4-硝基吡啶(1.0equiv.)、碳酸钾(3equiv.)和甲醇(20equiv.)的混合物在微波中加热至70℃25min。反应混合物用甲醇稀释,自剩余的固体中轻轻倒出。浓缩后,将混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥,获得2,6-二氯代-4-甲氧基吡啶,88%的收率。LCMS(m/z)(M+H)=177.9/179.9,Rt=0.72min。

参考文献

[1] [中国发明] CN201310051825.1 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂

[2] [中国发明] CN201810126023.5 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物

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