多塞平的应用与制备

简介^[1]

多塞平(Doxepin Hydrochloride)是用于治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经系统对5‑羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13‑45%，半衰期（t1/2）为8‑12小时，表观分布容积（Vd）9‑33L/kg。其主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降。

应用^[3]

多塞平(Doxepin HCI)是三环类抗抑郁药，具有抗H1和H2受体的作用。1994年FDA批准5％的盐酸多塞平乳膏上市，用于治疗各种湿疹引起的瘙痒。国内也有药品生产厂商生产、销售该品种。

制备^[2]

方法一：

在2升的反应器中加入0.8升的无水四氢呋喃和143g的镁粉，500g的环酮原料和895g的3‑氯丙基‑叔丁基醚，将0.4升的无水乙醚分半小时滴加到反应器中，保持体系微沸状态，滴加完毕向体系中通入氩气，继续回流2h。反应完毕将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶得到产品698g,HPLC纯度分析>99%，收率90%。

方法二：

在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.1倍摩尔数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二(5倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到35℃使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5的THF。当总共反应为5h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。

在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、1.5倍于羟基类化合物质量的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度10wt％)，加热至65℃，消除反应2h后停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类化合物。

在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1倍质量于烯烃类化合物的加的盐酸的水溶液入(质量浓度为5wt％)，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为4h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。

在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.1倍质量于卤代物的甲基锂2倍质量于卤代物的乙醚，加热至40℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为5h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。

主要参考资料

[1] 戴迟兵, 周世蓉, 刘璇, 刘翀, 刘云涛, & 董丽华. (2009). 多塞平及心理暗示疗法治疗胃肠神经官能症. 临床和实验医学杂志, 8(4), 47-47.

[2] 马丽萍, & 买紫英. (2010). 多塞平加心理疏导辅助治疗功能性消化不良疗效观察. 宁夏医科大学学报(03), 102-105.

[3] 滑宏巨, 彭朋, & 王志红. (2013). 小剂量多塞平片联合七叶神安滴丸治疗失眠伴焦虑疗效观察. 现代中西医结合杂志(01), 18-20.