6-氰基-2-氯吡嗪的制备和应用

背景及概述^[1]

6-氰基-2-氯吡嗪可用作医药合成中间体，可由4-氧基吡嗪-2-甲酰胺为反应原料，在磷酰氯作用下反应制备，可用于合成(6-甲氧基吡嗪-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。

制备^[1]

步骤1)制备4-氧基吡嗪-2-甲酰胺

向吡嗪-2-甲酰胺(100.0g，812mmol)和过氧化氢(144g，4.2mol)在甲酸(200mL)中的溶液中，将该混合物温和加热并在45℃继续加热下高度放热(白色固体开始沉淀)，同时维持温度在40℃下额外2小时。然后使非均相混合物冷却至室温并在4℃下放置过夜。白色沉淀通过过滤收集并用冰冷水(2×100mL)、冰冷甲醇(100mL)和乙醚(2×100mL)洗涤。干燥过夜之后立即将所需产物(42.5g，306mmol，38％)用于下一步中。

步骤2)制备6-氰基-2-氯吡嗪

在纯净磷酰氯(142mL，1.5mol)存在下氯化前面的中间体(42.5g，306mmol)，同时在95℃下加热3.5小时，在此期间该混合物变成深棕色。减压除去过量磷酰氯并将残余物分配在冰水(750mL)和乙醚(1L)之间。分离各相并将有机相用盐水洗涤和在硫酸镁上干燥。真空浓缩滤液得到所需氯化物6-氰基-2-氯吡嗪(32.8g，211mmol，69％，含5％3-氯异构体)。

应用^[1]

6-氰基-2-氯吡嗪可用于制备(6-甲氧基吡嗪-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯：在标准条件下在乙醇(75mL)中在阮内镍(3.6g，62.8mmol)以及重碳酸二叔丁基酯(14.4g，66mmol)存在下将6-氰基-2-氯吡嗪(8.8g，62.8mmol)氢化18小时。在Celite上滤出催化剂，真空浓缩滤液并在硅胶上层析而得到所需Boc-保护的胺(6.7g，27.6mmol，63％)。向前面的中间体(4.2g，17.3mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入在甲醇中的甲醇钠(30wt％，13mL，69.3mmol)，此时该混合物立即变成红色。继续在室温下搅拌另外6小时。真空浓缩该混合物并用水(300mL)稀释残余物。将水相用乙醚(3×100mL)萃取并将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。减压浓缩滤液而得到黄色油状所需产物(3.7g，15.6mmol，90％)。

参考文献

[1] CN200980108968.3 作为杀真菌剂使用的取代的吡嗪基甲基磺酰胺