2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐可用作医药合成中间体，可由香草醛和硝基甲烷反应制备。2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐可用于制备四氢巴马汀衍生物，在预防和治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，肝脂肪变性，II型糖尿病，高血糖症，肥胖症或胰岛素抵抗症和代谢综合征中具有一定的用途。

制备^[1]

依次投入香草醛A(30.4，200mol)，硝基甲烷(16.1ml，300mmol)于甲醇中，加入33％甲胺醇溶液(1.5ml)。在50℃下搅拌反应2h，溶液为均相，逐渐由无色状变为深棕色，1.5h出现大量黄色固体，TLC检测反应完全后，放冷，抽滤。以少量甲醇洗涤的黄色固体B(33.6g，172.3mmol)。将上一步制得的B(33.6g，172.3mmol)加入1，4-二氧六环(500mL)，强烈搅拌，使之成为浑浊液备用。另在茄形瓶中依次投入乙醇(75mL)，1，4-二氧六环(300mL)，NaBH₄(32.0g，845.9mmol)，搅拌下滴加备用的悬浊液，约1h内加完。室温搅拌过夜。溶液逐渐变为橘红色。次日体系中加入冰水250ml，用冰醋酸将体系调为弱酸性，转移入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，减压除去乙酸乙酯，得棕红色油状物C(32.0g，162.4mmol).将上一步制得的C(8g，40.6mmol)加入乙酸乙酯中，浓盐酸，加热升温至70℃，剧烈搅拌下缓慢加入活化锌粉(35.0g，546.5mmol)，加料完毕后缓慢降温至50℃，反应3h，反应期间保持剧烈搅拌，TLC检测，反应完全后冷却至室温，过滤，除去过量锌粉，无水硫酸钠干燥滤液，再过滤收集滤液，浓缩滤液得油状物4(6.7g，40.0mmol)，在油状物4中加入4M/L盐酸-甲醇溶液，振摇，放置-20℃冰箱冷冻2h，析出固体，抽滤，得2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐6g(反应产率约：72％)。¹HNMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.95–2.91(m，2H)，2.76–2.72(m，2H)。

参考文献

[1]CN201410475835.2四氢巴马汀衍生物及其应用