3-氯哒嗪的制备和应用

背景及概述^[1-2]

3-氯哒嗪可用作医药合成中间体，可由3-羟基哒嗪与三氯氧化磷反应制备而得，可用于制备N-(3-哒嗪基)乙二胺、3-羟基哒嗪等化合物。

制备^[1-2]

方法一、

将3-(2H)-哒嗪酮(1g，10.4mmol)于90°C经磷酰氯(10ml)处理4小时。把该混合液注入冰(100g)中，用50％NaOH碱化，用CH₂Cl₂(3×150ml)提取。干燥(MgSO4)和浓缩合并的有机提取物产生黄色固状目标化合物3-氯哒嗪(750mg，63％)：MS(ES)m/e115(M+H)⁺。

方法二、

将3-羟基哒嗪（96g，1mol）在三氯氧化磷（800ml）中的溶液在油浴上回流4h。在真空中除去过量的POCl₃，将残余物冷却并加入2kg冰中。然后将反应混合物用氨水中和，并用氯仿（4×500ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水（3×200ml）洗涤，用MgSO₄干燥，真空除去溶剂，得到所需产物3-氯哒嗪（76g，67％）。

应用^[1-2]

报道一、

3-氯哒嗪可用于N-(3-哒嗪基)乙二胺的制备：在氩气中使3-氯哒嗪(750mg，6.6mmol)，N-(乙酰基)乙二胺(673mg，6.6mmol)，及NaHCO₃(2g)在干燥DMF(10ml)中的混合物回流20小时。过滤该混合物，浓缩滤液，使残留物溶于CH₂Cl₂中，经快速层析(硅胶，梯度，0-8％CH₃OH/CH₂Cl₂)纯化产生黄色固状目标化合物N-乙酰基-N’-(3-哒嗪基)乙二胺(710mg，60％)：MS(ES)m/e180.8(M+H)⁺。使N-乙酰基-N’-(3-哒嗪基)乙二胺(700mg，3.9mmol)和浓盐酸(10ml)的混合物加热至90°C 72小时。浓缩反应混合物并用Et₂O研磨产生黄色固状目标化合物)N-(3-哒嗪基)乙二胺：MS(ES)m/e138.1(M+H)⁺。

报道二、

将水合肼（600ml），3-氯哒嗪（67g，587mmol）和乙醇（500ml）的混合物回流50h，真空蒸发，用水（100ml）处理，并用乙醚（4x500ml）萃取）。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥并真空蒸发，得到所需产物3-羟基哒嗪（39g，61％）。

参考文献

[1]CN96180114.X玻连蛋白受体拮抗剂

[2]EP2743266