3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备

背景及概述^[1]

3-氨基-2，6-哌啶二酮是合成来那度胺和泊马度胺的关键中间体。来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)在2008年FDA批准Revlimid用于治疗骨髓增生异常综合征。美国食品药品管理局(FDA)批准了美国细胞基因公司的来那度(Lenalidomide/Revlimid)。Revlimid为口服制剂，Revlimid(Lenalidomide)是由Celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物。该品是用于治疗孕吐曾引起数以千计的婴儿出生缺陷沙利度胺(Thalidomide)的加强版，具有抗癌潜力。与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。

制备^[1]

一种3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺的合成

在20升反应釜中加入1.5千克L-谷氨酰胺和1.5升1，4-二氧六环，搅拌得到白色浑浊液，加入配制的NaOH(1千克)/H₂O 6升，搅拌得到澄清液，冰浴降温至0℃，滴加2.25千克二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，移去冰浴，室温反应4小时，出现浑浊，液相色谱法检测反应终点。次日，减压浓缩除去1，4-二氧六环和部分水(约4升)，用6mol/L盐酸调节PH＝1，用乙酸乙酯5升*5次萃取，取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到2065克淡黄色粘稠物N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺，收率：90.7％，HPLC检测纯度为97.3％。

(2)N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮的合成

在20升四口瓶中加入2060克N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺，34克4-二甲氨基吡啶，用11升的无水四氢呋喃搅拌溶解，分批加入1790克N，N-羰基二咪唑，产生大量泡沫，开始升温至回流反应4小时，液相色谱法检测反应终点。反应毕，减压浓缩至干得到黄色固体，用10升*4水洗，抽滤，真空干燥得到1520克白色固体N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮，收率：79.6％，HPLC检测纯度为99.1％。

(3)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的合成

在20升的四口瓶中加入6L盐酸甲醇溶液(2mol/L)，降温至0℃，滴加1520克N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮和6升甲醇的溶液，滴毕保温搅拌30分钟，室温反应过夜，液相色谱法检测原料反应完全。次日，减压浓缩至干，加入5L乙酸乙酯室温打浆2小时，抽滤得到白色固体，真空干燥得到1040克的白色固体3-氨基-2，6-哌啶二酮，收率：94.8％，HPLC检测纯度为99.5％。

参考文献

[1]CN201710624685.0一种3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法