4-环己基-3-三氟甲基苯甲酸的制备

背景及概述^[1]

4-环己基-3-三氟甲基苯甲酸是一种有机中间体，可用于制备化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯。N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯是合成药学上活性化合物1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3- 羧酸(“化合物A”)的中间体。化合物A是可用于治疗免疫疾病例如多发性硬化的鞘氨醇-1- 磷酸酯(“S1P”)调节剂。

制备^[1]

合成1-环己-1-烯基-2-三氟甲基-苯

将溶于200mlTHF的异丙基氯化镁-LiCl络合物(1.3M)在氩气中室温下置于干式反应器并冷却至IT＝5-10℃。然后在1小时(h)内加入27.5ml2-溴三氟甲苯，保持IT在5-10℃。所得混合物在IT＝5-10℃下搅拌1小时。随后，通过蒸馏出THF且同时加入120ml庚烷进行从THF到庚烷的溶剂替换，保持反应体积不变。在1小时内向所得混悬液加入23.1ml环己酮，保持IT于15-25℃。所得乳液在IT＝15-25℃下搅拌1-2小时。结束后，通过在IT＝20-30℃下加入147gH₂SO₄10％来淬灭反应。分离所述相，用14.2ml庚烷萃取水相且用13.5ml水洗涤合并的有机相。有机相浓缩至120ml体积并在1小时内加入42.1gH₂SO₄90％，保持IT于20-25℃。高速搅拌所得混合物，直到化合物III向化合物IV的转变完成。然后分离所述相，用10ml庚烷萃取硫酸相。向合并的有机相加入1.46g乙酸钠、1g硅胶、1g炭和1ml水。所得混合物在覆盖有cellflock的吸滤器上过滤且蒸发滤液至干燥，产生35.4g1-环己-1-烯基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成1-环己基-2-三氟甲基-苯¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.5-1.7(4H,m),2.1-2.2(4H,m),5.51(1H,m),7.29(1H,d),7.44(1H,t),7.59(1H,t),7.68(1H,d)MS:(ES-):226(M+)。

合成1-环己基-2-三氟甲基-苯

在氢化反应器中，将8.45g1-环己基-2-三氟甲基-苯溶于42ml甲醇。加入1.33g水湿润钯碳10％，且用氢气在IT＝40℃和1-5Bar下氢化反应混合物直到停止吸氢。在Hyflo上过滤后，蒸发滤液至干燥并脱气。加入庚烷(40ml)且再次蒸发混合物至干燥并脱气。由此产生7.64g轻微混浊黄色油状的1-环己基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.35-1.9(10H,m),2.85-3(1h,m)7.2-7.3(1H,m)7.4-7.5(2h,m),7.55–7.65(1H,m)。

合成4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯

在20-25℃下将1-环己基-2-三氟甲基-苯(38.8g)溶于126.4三氟乙酸。然后，将溶液冷却至IT＝0-5℃并加入17.19gH₂SO₄(ca96％)。在IT＝0-5℃下于1-2小时内向所得橙色混悬液分6份加入26.73g1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。最后一次添加30分钟后，进行过程质量控制并根据需要加入更多1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化反应完成后，加入67.5g庚烷且搅拌所述混合物5-10分钟(min.)，然后在IT＝20-25℃下分离相。用33.8ml庚烷再次萃取下层无机相。用57.85g溶于水的10％亚硫酸氢钠、然后用55.4g2NNaOH，再3次用41g水萃取合并的有机相。向有机相加入炭(0.61g)且在室温搅拌所述混合物1小时。过滤后，通过各向同性蒸馏(isotropicdistillation)干燥滤液并将其蒸发至干燥。由此产生49.6g黄色油状的4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.9(10H,m),2.76(1H,T),7.55-7.61(1H,d),7.76.7.85(2H,m)。

合成4-环己基-3-三氟甲基苯甲酸

在干燥容器中，将61.4g4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯在氮气下溶于230ml四氢呋喃。在15-30分钟内加入溶于四氢呋喃(THF)的异丙基氯化镁(2M,36.1ml)。然后，将所述反应混合物冷却至IT＝-5-+5℃，并在1-2小时内从加料漏斗加入88ml溶于己烷的1.6M丁基锂，使IT保持于-5-+5℃。在IT＝-5-+5℃下于1-2小时内向该溶液加入17.6gCO₂。反应完成后，通过逐滴加入160ml2MH2SO4来淬灭反应，保持IT于-5-20℃。分离所述相，有机相用100ml水洗涤2次并浓缩至约(大约)160ml体积。将溶剂改变为甲苯。随后将甲苯溶液体积调整至约180ml并加热，直到获得澄清溶液。冷却到0℃后，4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸结晶出来并通过过滤分离，然后在真空烘箱中60℃干燥过夜。由此产生白色结晶固体的4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸，HPLC测得的纯度>99％(F)且熔点为206.7-208℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.8(10H,m),2.85(1H,m),7.7-8.1(3H,m),13.31(1H,s)MS:(ES-):271(M-1).

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201380007968.0制备N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的方法【公开】