维生素E烟酸酯的合成及制剂

背景及概述^[1]

维生素E烟酸酯是维生素E和烟酸两者经酯化形成的化合物，具有激活微循环系统，软化血管，抑制血小板凝集，降低血液黏度，提高血氧分压等作用。维生素E烟酸酯能改善脂代谢，有效降低甘油三酯、胆固醇及过氧化脂质，提高高密度脂蛋白，全面调节血脂水平。可减少脑梗死的发生;另外通过改善血管弹性又可减低脑出血的机率，具有预防脑中风的作用。

制备^[2]

在100mL四口瓶中，配上温度计，电动搅拌器，回流冷凝管，U型氯化钙干燥管。搅拌下加入烟酸6.16g，吡啶13.15g，油浴加热升温，使内温升至50℃并保持内温在50℃；准确称取甲苯10g，三氯氧磷8.05g并溶于甲苯中,保温下滴加入反应液。滴加完毕三氯氧磷的甲苯溶液后，升温至内温70～80℃反应2小时。

酰氯化反应完毕，加入dl-α-生育酚10.8g溶于10.8g甲苯中的溶液，并用10.8g甲苯洗净量具，洗液一并加入反应液中，最后加入5.4g吡啶。升温至内温95～100℃反应4小时。

中控分析：按照下列方法对反应液进行监测，具体的监测方法为：取反应液4滴于10ml容量瓶中，以HPLC用甲醇定容，超声使完全溶解，然后进样20μl分析；流动相为甲醇/水＝96.7/3.3(V/V)，λ＝264nm，T＝35℃，流速1.0ml/min,采用InertsilODS-2液相色谱柱(5μm，4.6mm×150mm)，保留时间30min。当HPLC监测显示dl-α-生育酚含量≤0.1％(Area％)时结束反应；其中：T2.0min＝烟酸；T12.0min＝dl-α-生育酚；T14.0min＝杂质；T17.1min＝维生素E烟酸酯。

酯化反应完毕，降温至室温，将反应液减压浓缩至干，加入正己烷60g，水15g，搅拌溶解，萃取分相。废水相(下层)再以30g×2正己烷萃取2次，合并正己烷相，以5％NaHCO3溶液100g分3次洗涤，然后再以10％氯化钠溶液100g分3次洗涤，有机相以5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，以无水乙醇10g×2置换溶剂2次，得到油状物14.1g。加入丙酮5g，无水乙醇50g溶解，冰柜降温结晶24小时以上(内温降至-10℃以下加入VEN晶种)，保温-10℃以下过滤，以预冷冻至-10℃以下的无水乙醇5g×2洗涤2次，所得类白色固体于室温下减压干燥5小时，得到维生素E烟酸酯10.7克，收率79.64％(以dl-α-生育酚计算，以下同此)。

测定产品也采用恒流洗脱：甲醇/水＝99/1(V/V)，其它条件与中控相同。样品浓度：1mg/ml，进样20μL。

制剂^[3]

维生素E烟酸酯微囊的制备：

明胶1500g(占微囊总固含量15％)、十二烷基硫酸钠50g(占微囊总固含量0.5％)加水10000ml(明胶∶水＝0.15∶1)溶化解，加入乳糖1500g(占微囊总固含量15％)、糊精1500g(占微囊总固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊总固含量1.5％)混均，再加入维生素E烟酸酯5000g(固含量50％)和单甘酯300g(占微囊总固含量3％)、十二烷基硫酸钠5g的在水浴65℃熔化液，用匀质机(转速18000/分钟)匀质10分钟，通过喷雾干燥机干燥(进风温度190℃，出风温度75℃，进料速度28转/分钟)，出料、称重，取样化验。测得所制维生素E烟酸酯微囊中维生素E烟酸酯含量为49.7％。

不良反应^[1]

无烟酸样面部潮红等不良反应。偶有轻微头昏、胃部不适、胃痛、食欲不振、恶心、呕吐、便秘、腹泻等。停药后上述不适即可逐渐恢复。

注意事项^[1]

1.不良反应可有颈、面部感觉温热、皮肤发红、头皮等反应，亦可出现严重皮肤潮红、瘙痒、胃肠道不适。

2.慎用动脉出血、糖尿病、青光眼、痛风、高尿酸血症、肝病、溃疡病、低血压者。

参考文献

[1]新编心血管药物手册

[2][中国发明]CN201610164117.2维生素E烟酸酯的“一锅烩”制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN200610095068.8维生素E烟酸酯微囊及其制备方法