N-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶)-2-噻唑胺的制备

背景及概述^[1]

N-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶)-2-噻唑胺属于4-吡啶基-2-苯胺基噻唑（PAT）类化合物，对肾细胞癌（RCC）细胞具有细胞毒作用。晚期肾癌预后较差，肾细胞癌（RCC）往往对标准治疗无效。因此，晚期RCC的治疗具有尚未满足的临床需求。VHL肿瘤抑制基因在大多数RCC中被突变或失活。Michael P. Hay等人发现了4-吡啶基-2-苯胺基噻唑（PAT）通过诱导自噬和增加自溶酶体酸化对VHL缺乏的RCC具有选择性的细胞毒性。

制备^[2]

在回流温度下，将溴酮氢溴酸盐（1.13 g，4.03 mmol）和3-甲基苯基硫脲（0.67 g，4.03 mmol）在EtOH（20 mL）中的混合物搅拌3 h。将混合物冷却至20℃，用水（50mL）稀释，将pH调节至约3。将其与NH3水溶液在8℃下混合，并将混合物在20℃下搅拌2h。过滤沉淀物，用水（5mL）洗涤并干燥。粗固体通过柱色谱法纯化，用EtOAc / pet的梯度（50-100％）洗脱得到N-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶)-2-噻唑胺（0.94 g，87％），为乳白色粉末。mp (EtOAc/pet. ether) 158-160 °C; ¹H NMR δ 10.27 (br s, 1 H, NH), 8.62 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2 H, H-2', H-6'), 7.84 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2 H, H-3', H-5'), 7.69 (s, 1 H, H-5), 7.57 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H, H-6"), 7.47 (br s, 1 H, H-2"), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1 H, H-5"), 6.81 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H, H-4"), 2.33 (s, 3 H, CH3); ¹³C NMR δ 163.5, 150.1 (2), 147.6, 140.9, 140.8, 138.1, 128.8, 122.2, 119.8(2), 117.5, 114.1, 107.2, 21.2; MS m/z 268.4 (MH+, 100%). Anal, calcd for C15H13N3S.bul..1/4.H2O: 5 C, 66.27; H, 5.01; N, 15.46. Found: C, 64.48; H, 5.08; N, 15.08%.

参考文献

[1] Hay M P , Turcotte S , Flanagan J U , et al. 4-Pyridylanilinothiazoles That Selectively Target von Hippel?Lindau Deficient Renal Cell Carcinoma Cells by Inducing Autophagic Cell Death[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(2):787-797.

[2] From PCT Int. Appl., 2009114552, 17 Sep 2009