替米考星磷酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

替米考星磷酸盐又叫磷酸替米考星，是一种化学半合成大环内脂类抗生素，为目前动物专用的新型药物，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、阳性菌都有较强的抑制作用，对多种支原体和螺旋体也具有很强的抑制作用。临床上主要用于胸膜肺炎放线菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽形体引起的呼吸道疾病。

制备^[1-2]

报道一、

将替米考星固体按质量：体积为1：5溶于丙酮中，充分混合，加热至丙酮的回流温度，替米考星溶解，过滤。向滤液中加入浓度为37%的磷酸水溶液，充分搅拌1小时后，将溶液降温至室温，边搅拌边缓慢滴加乙酸丁酯，滴加乙酸丁酯的量为丙酮体积的4倍，此时析出大量结晶，保持搅拌1小时待结晶完全后，离心分离，固体用冷乙酸丁酯淋洗2次，干燥得替米考星磷酸盐固体。收率：97%，纯度，99.1%。

报道二、

首先将1000升反应釜清洗干净，并干燥。加入氯仿200升、磷酸泰乐菌素100公斤，搅拌溶解。加入3,5-二甲基哌啶12公斤，维持搅拌滴加无水甲酸6公斤。滴完甲酸后，升温回流脱水1个小时（约0.5小时脱净水分），后迅速降温到40℃，加水200升，加盐酸调节PH1.4-1.5（精密试纸）升温到42-45℃，搅拌反应60分钟，用15%液碱调节PH3，搅拌20分钟，静置30分钟分相；氯仿相打入反应釜，加水100升调节PH3,搅拌20分钟静置30分钟分相；氯仿相打入反应釜，加水50升调节PH3,搅拌20分钟静置30分钟分相，后将水相集中到反应釜，真空蒸馏出溶解的氯仿，加入1公斤活性炭，压滤到结晶釜，维持40℃，加入10克OP-10，维持温度40℃，用15%液碱滴加到浑浊，搅拌20分钟使其结晶，继续滴加1-2小时到PH11，搅拌2小时后离心过滤，加水淋洗到洗水小于PH10.出料，将离心料返回到溶解釜，加水公斤50公斤和85%磷酸15公斤搅拌均匀后喷雾干燥得替米考星磷酸盐92.5公斤，含量89.5%（如果将出料，分散到烘盘内，65℃烘干得到替米考星碱）。

制剂^[3-4]

报道一、肠溶颗粒的制备

1、素颗粒的制备

1）制备素颗粒原料的质量百分比如下：磷酸替米考星5%、微晶纤维素55%、羧甲基淀粉钠5%、淀粉30%、十二烷基硫酸钠1%以及羟丙基甲基纤维素4%，将上述各组分分别过100目的筛进行筛分后，按照制备素颗粒原料的质量百分比称取粒径为100目的各组分；

2）将所取各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材用直径为0.6mm孔板的双球面挤出机进行造粒，造粒后置于转速为400r/min的滚圆机进行滚圆10min，滚圆后取出湿圆粒烘干，将烘干后的圆粒进行筛分，取粒径为30目的颗粒即得素颗粒。

2、包衣液的配制

1）按照制备外包衣原料的质量百分比称取78.9%的固体物含量为30%Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、7.9%的柠檬酸三乙酯以及13.2%的滑石粉；

2）将滑石粉加入到纯化水中，固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的61.3%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后过胶体磨得到液溶胶，将液溶胶加入到固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中，搅拌均匀后过60目的筛，即得包衣液。

3、素颗粒的包衣

1）将素颗粒置于流化床中，控制流化床进风温度为55℃，流化床风机频率为30HZ,蠕动泵转速为200r/min,当进风温度为55℃时开始喷包衣液对素颗粒进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，取粒径为60目的颗粒即得磷酸替米考星肠溶颗粒

磷酸替米考星肠溶颗粒包衣后素颗粒和外包衣的质量百分比为：素颗粒占70%，外包衣占30%。

报道二、泡腾颗粒的制备

磷酸替米考星10kg、酒石酸19kg、无水碳酸氢钠14kg、蔗糖4kg、乳糖51kg、聚乙二醇6000 2kg。各种原、辅料通过粉碎机粉碎，并通过80目筛。将无水碳酸钠、酒石酸进行在80℃条件下干燥，干燥结束，其水分分别为0.08%、0.06%。启动三维混合机，将磷酸替米考星、酒石酸、无水碳酸氢钠、蔗糖、乳糖、聚乙二醇6000混合10min。启动沸腾干燥机设备，设定热源温度80℃，产品温度（制粒温度）为55℃，然后启动自动干燥系统，真空度控制在100mbar，同时加入纯化水，加水量不超过设备规定的装量。将已混合的物料加入沸腾干燥机，开始进行制粒，时间为10min，水分为0.18%。收集通过30目筛泡腾颗粒，重量为98.5kg。收率为98.5%。

参考文献

[1][中国发明]CN201310440554.9一种磷酸替米考星的制备方法

[2][中国发明]CN201310696549.4一种磷酸替米考星的制备方法

[3][中国发明]CN201310566491.1一种磷酸替米考星肠溶颗粒及其制备方法

[4][中国发明]CN201210246727.9一种磷酸替米考星泡腾颗粒的制备方法