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4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯的制备

发布日期:2020/5/18 9:33:38

背景及概述[1]

4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯是一种重要的有机中间体,如其可用于制备2-(乙基硫基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-(3H,5H,7H)-酮,可由丙烯酸甲酯与巯基乙酸甲酯反应制备。

制备[1]

4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯制备如下:

1)将丙烯酸甲酯(99.2 mL, 1.1 mmol)缓慢加入到巯基乙酸甲酯(91 mL, 1.0 mmol)和哌啶(2.0 mL, 0.02 mol)的溶液中,同时保持反应混合物的温度在50℃。将反应搅拌2小时,然后将过量的丙烯酸甲酯和哌啶在高真空下蒸出,得到目标产物3-((甲氧基羰基)甲硫基)丙酸甲酯(185 g, 96%)。LC-MS (方法A):(ES+) 193,RT = 4.29分钟。

2)在甲苯(250 mL)中将金属锂(2.12 g, 0.30 mol)在室温用甲醇(80 mL)处理。所有锂都溶解后,在70℃经0.5小时加入3-((甲氧基羰基)甲硫基)丙酸甲酯。然后将反应温度提高(馏出甲醇)至最终温度110℃,并将该温度维持18小时。所得混合物含有1:1的所需产物和3-氧代四氢噻吩-2-甲酸甲酯的混合物。将反应冷却,通过过滤收集固体,以提供含有所需产物锂盐富集的固体。将固体用1N HCl溶液酸化,并用DCM萃取。将有机相浓缩,并将剩余物通过柱色谱法纯化,用EtOAc/石油醚(2%至10%)洗脱以除去任何残留的3-氧代四氢噻吩-2-甲酸甲酯,从柱的第二个洗脱馏分得到4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯(14.7 g, 33%)。

应用[1]

向S-乙基异硫脲鎓溴化物(S-ethyl isothiouronium bromide)(3.0g, 16.2 mmol)的水(60 mL)溶液中,滴加入碳酸钠(1.71 g, 16.2 mmol)和4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯(2.51 g, 16.2 mmol)。混合物在室温黑暗中搅拌过夜。将所得混合物中的固体沉淀通过过滤收集,用水、二乙醚、甲醇和丙酮洗涤,然后将固体真空干燥,得到2-(乙基硫基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-(3H,5H,7H)-酮,为白色固体(2.88 g, 83%)。

主要参考资料

[1] CN201280057967.2 作为MTOR抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物

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