2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的制备

背景及概述^[1]

2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛是一种重要的医药中间体，其被用作制备抑制二肽激肽酶（DPP-IV）的化合物及其药学上可接受的盐，初步的药理活性筛选试验表明这些制备的化合物均具有较强的DPP-IV抑制活性，且对正常大鼠具有明显的降糖作用，具有良好的开发前景。

制备^[1]

将已苄胺原料（5g，46mmol）加入50ml的烧瓶中，0℃下慢慢滴加丙醛（2.71g，46mmol），滴加过程维持在1h，滴加完毕后，加入LiOH（960mg，23mmol），继续搅拌，直到有明显的分层现象，取有机层待用。取上述有机层（6g，40mmol）放入反应瓶中，0-5℃下加入醋酸酐（4.08g，40mmol）和三乙胺（4.12g，40mmol），室温搅拌过夜，得到中间体3a，产率88%。0℃下将DMF（13.5g，185mmol）加入三光气（54.7g，185mmol）中，搅拌30min，加入上述所得的中间体3a（5g，26mmol），加完后，移走冰水浴，在室温下搅拌2h，在加热至70℃反应4h，反应结束后，将混合物倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂用洗脱剂（石油醚:二氯甲烷=20:1）进行柱层析，得到白色固体2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛，收率：64%；熔点：42-45℃。合成路线简短，原料廉价易得，适于实用。¹H NMR(δ, CDCl₃): 9.73(s, 1H), 8.04(d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.24(d, 1H, J = 2.5 Hz), 2.31(s, 1H)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201210008855.X 一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途