3-溴-2-甲基苯甲醛的制备

背景及概述^[1][2]

3-溴-2-甲基苯甲醛可用作医药合成中间体，其可由3-溴-2-甲基苯甲酸作为起始原料还原得到(3-溴-2-甲基苯基)甲醇，然后再氧化制备得到3 -溴-2-甲基苯甲醛。

制备^[1-2]

报道一：

步骤1：向硼氢化钠(0.630g,16.7mmol)于THF(82mL)中的悬浮液中，添加3-溴-2-甲基苯甲酸(3.00g,14.0mmol)。搅拌混合物，直至气体逸出停止，然后分小份添加碘(1.77g,6.98mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过缓慢添加HCl水溶液(2N)小心地淬灭反应。将所得混合物用水稀释，并用醚萃取。将有机层用NaOH水溶液(2N)洗涤三次，用盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.79g)。

步骤2：在氮气下，向冷却至-78℃的二甲亚砜(2.99mL,41.8mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液中，缓慢添加草酰氯(2.0M于二氯甲烷中，10.4mL,20.8mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后通过套管逐滴添加(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.79g,13.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将混合物搅拌1小时，缓慢添加三乙胺(5.8mL,41.8mmol)，并且使反应物升温至室温。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-2-甲基苯甲醛(2.76g)。

报道二：

步骤1：将3-溴-2-甲基苯甲酸（30g，139mmol）溶解于四氢呋喃（THF）（180mL）中，并冷却至0℃，少量添加氢化铝锂（9.5 g，250 mmol）。搅拌3小时后，通过TLC未观察到起始原料。将反应混合物用乙酸乙酯（20mL）和水（20mL）小心淬灭。添加硅胶，并将混合物蒸发至干，装载在小硅胶柱。蒸发后，用己烷：乙酸乙酯（1：1）洗脱产物，得到纯（3-溴-2-甲基苯基）甲醇（24 g）。¹H NMR（600 MHz，CDCl₃）：7.50（d， 1H，J = 8.1Hz），7.29（d，1H，J = 8.1Hz），7.04（t，1H，J = 8.1Hz），4.68（s，2H），2.40（s，3H），1.90（br s ，1H）.¹³C NMR（150MHz，CDCl₃）：140.60、135.84、132.03、127.12。

步骤2：将（3-溴-2-甲基苯基）甲醇（24 g，119 mmol）溶解于二氯甲烷（240mL）和氧化锰（IV）（103g，1.2mol）。搅拌过夜后，TLC显示无起始物质。用硅胶蒸发反应混合物，并装载在小的硅胶柱上。蒸发后，将产物用己烷：乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得到纯醛3-溴-2-甲基苯甲醛（18.6g）。1 H NMR（600MHz，CDCl3）：10.25（s，1H）， 7.78（m，2H），7.23（t，1H，J = 7.7Hz），2.75（s，3H）.¹³C NMR（150 MHz，CDCl₃）：191.84，137.72，130.93，130.20，127.61，127.37，126.82，18.13。

主要参考资料

[1] US2018312523A1

[2] WO2016040330