3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制备方法

背景及概述^[1]

3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯是一种医药中间体，可由草酸二乙酯、丙酮和水合肼通过两步制备得到。3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈。1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是劳拉替尼(PF-06463922)的关键中间体，劳拉替尼是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。

制备^[1]

(1)2-羟基-4-氧代-2,3-戊烯酸乙酯的钠盐的合成

于500ml的三颈瓶加入无水乙醇300.0ml，将处理好的金属钠5.77g(0.251mol)加入无水乙醇中，常温下反应。待钠全部溶解，降温至0℃，将草酸二乙酯30.8ml(0.228mol)与丙酮16.9ml(0.228mol)的混合溶液慢慢滴加到醇钠中，保持温度为0℃，滴加完毕，0℃反应3.5h。反应后处理，抽滤，干燥，得到淡黄色固体38.37g。收率93.5％。ESI-MS(m/z)：181.0[M+H]⁺，213.1[M+Na]⁺，361.0[2M+H]⁺，383.0[2M+Na]⁺。

(2)3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的合成

于100ml三颈瓶中加入乙酸27.9ml，20-25℃下慢慢滴加水合肼12.4ml(0.256mol)，滴加完毕降温至10℃，将2-羟基-4-氧代-2，3-戊烯酸乙酯的钠盐38.37g(0.213mol)分批加入到反应液中，控温在20-25℃，加完后撤掉降温，利用反应放热将2-羟基-4-氧代-2，3-戊烯酸乙酯的钠盐溶解，但保持温度在35℃以下，待2-羟基-4-氧代-2，3-戊烯酸乙酯的钠盐全部溶解后，35℃反应3h。反应后处理，降温至室温，加入水40.0ml，固体碳酸钠调节pH为7，析出白色固体，抽滤，干燥，得到白色固体30.08g。收率91.3％。ESI-MS(m/z)：154.9[M+H]⁺，176.9[M+Na]⁺，308.8[2M+H]^+.。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201811099792.7 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈的合成方法