EDOT二羧酸的制备

概述^[1]

EDOT二羧酸又叫2,3-二氢噻吩并[3,4-B][1,4]二噁烯-2-羧酸，是一种有机中间体，可由硫代乙醇酸作为起始物料通过七步制备得到。

制备^[1]

1、3,4-二羟基噻吩-2,5-二羧酸二乙酯（4）

硫代乙醇酸（1，25 g，0.17 mol）与硫酸（10毫升）在乙醇（250毫升）中回流过夜。 将溶液冷却，用水（150毫升）稀释，用乙醚萃取三遍。 然后将有机层用碳酸钠水溶液洗涤三遍，用MgSO₄干燥，除去溶剂，得到硫代乙醇酸二乙酯（2）（27.06g，79％产率）。然后将硫代乙醇酸二乙酯（27.06 g，0.13 mol）溶解在少量乙醇中，在0℃下，加入草酸二乙酯（50 g，0.34 mol）和乙醇钠（250 ml，0.58 mol）。加完后，将溶液回流1小时得到3，4-二羟基噻吩-2，5-二羧酸二乙酯二钠盐（3）。过滤后，将（3）用盐酸酸化，将沉淀物过滤并用水洗涤。 将产物（4）干燥并在甲醇中重结晶，收率80％（27.02 g）。

2、5,7-双（乙氧羰基）-2,3-二氢噻吩并[3,4-b] [1,4]二恶英-2-羧酸（6）

将中间体（4）（8.75 g，0.034 mol）添加到沸腾的乙醇（200毫升）中，然后加入表溴醇（3.75毫升，0.045摩尔）和K₂CO₃（在50毫升水中0.94克）。 1小时后，再加入表溴醇（6.5 ml， 0.079 mol）和K₂CO₃（0.5 g），溶液为回流72小时。产品用酸化水稀释（150 ml，5％HCl）并用氯仿萃取两次。有机层用5％的KCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，并蒸发溶剂。产物2-（羟甲基）-2,3-二乙基二氢噻吩并[3,4-b] [1,4]二恶英-5,7-二羧酸酯（5）通过在乙醚中沉淀多次。通过将催化量的氯铬酸吡啶鎓盐（（5）的2mol％，0.18 g，0.8 mmol）和（5）（8.54 g，与副产物的混合物），在0°C下加入含有高碘酸（15 g，0.066 mol）的乙腈（240 ml）中。具体操作为：将高碘酸的乙腈溶液剧烈搅拌15分钟，然后冷却，加入所有反应物后，搅拌溶液加热至室温，保持3小时。反应后，将溶液用乙酸乙酯（300ml）稀释，用盐水：水的1∶1溶液洗涤，并将产物萃取至碳酸氢钠水溶液中。然后将水层用HCl酸化将产物萃取到乙酸乙酯中。然后用MgSO₄干燥有机相，并除去溶剂。将产物（6）在二甲苯中重结晶，得到26％的收率。

3、2,3-二氢噻吩并[3,4-b] [1,4]二恶英-2,5,7-三羧酸（7）

将化合物（6）（2.8 g）用KOH（3 g，0.05 mol）水（100毫升）溶液加热回流2小时。反应后，将溶液冷却用冰浴冷却并用HCl酸化。 在酸化水中搅拌3小时后产物析出（〜100％，收率2.36g，8.6mmol）。

4、2,3-二氢噻吩并[3,4-b] [1,4]二恶-2-羧酸（EDOT二羧酸）

化合物（7）（0.2g，0.73mmol）通过与亚铬酸铜催化剂（0.021 g，0.068 mmol）在新鲜蒸馏的喹诺酮（10 ml）中，在160-170℃加热回流2小时来脱羧。 溶液用乙酸乙酯稀释，过滤除去催化剂。然后将产物用5％HCl，NaCl /水洗涤3次两次，并萃取至2％KOH中。然后将水层用HCl酸化，并将产物萃取到乙酸乙酯中，用MgSO₄干燥，并除去溶剂。为了去除残留物催化剂，将产物溶于二乙基醚中进一步纯化醚，滤出任何沉淀并除去溶剂，得到2,3-二氢噻吩并[3,4-b] [1,4]二恶英-2-羧酸，即EDOT二羧酸（8）（0.1 g，0.54 mmol，产率为74％）。

主要参考资料

[1] Povlich L K , Cho J C , Leach M K , et al. Synthesis, copolymerization and peptide-modification of carboxylic acid-functionalized 3,4-ethylenedioxythiophene (EDOTacid) for neural electrode interfaces[J]. Biochimica Et Biophysica Acta General Subjects, 2013, 1830(9):4288-4293.