5-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸的制备

背景及概述^[1]

5-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸可用作医药合成中间体。可由6-溴-2，3-二羟基苯甲醛通过三步制备得到。

制备^[1]

步骤1：6-溴-2，3-二羟基苯甲醛

将6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2.00g，8.65mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中并冷却至0°C。通过注射器添加三溴化硼（17.0mL的1.0M溶液，17.00mmol），并将溶液在0°C搅拌1h，然后将反应升温至环境温度并搅拌15h，此时进行TLC分析表明反应完成。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，并通过旋转蒸发浓缩，得到1.82g的黄色固体状的6-溴-2，3-二羟基苯甲醛（8.39mmol，97％产率）。

步骤2：5-溴-1，3-苯并二恶唑-4-甲醛

将6-溴-2，3-二羟基苯甲醛（1.82g，8.39mmol）溶于DMF（20mL）和二溴甲烷（1.57g，9.00mmol）和氟化钾中加入（2.44g，42.00mmol）。将反应混合物加热至100℃保持2小时，此时TLC分析表明反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，并在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用水洗涤4次，用硫酸镁干燥，并通过旋转蒸发浓缩，得到0.60g油状产物（2.62mmol，31％产率）。¹HNMR（CDC1₃）δ10.24（s，IH），7.09（d，/=8.3Hz，IH），6.79（d，/=8.3Hz，IH），6.10（s，2H）。

步骤3：5-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸

将高锰酸钾（1.03g，6.55mmol）溶于水（25mL）。将5-溴-1，3-苯并二恶唑-4-甲醛（0.60g，2.62mmol）溶于丙酮（25mL）中，然后缓慢加入高锰酸盐溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，此时TLC分析表明反应完成。用5％亚硫酸钠（100mL）淬灭反应混合物。加入浓HCl（10mL），混合物变成浅黄色。溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，并通过旋转蒸发浓缩，得到0.34g灰白色固体状的产物5-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸（1.39mmol，53％产率）。

主要参考资料

[1] WO1998038991 - POLYCYCLIC ETHYL ALKYLAMIDE MELATONERGIC AGENTS