反式-3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-羟基吡啶-1-羧酸苄基酯的制备和应用

背景及概述^[1]

反式-3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-羟基吡啶-1-羧酸苄基酯是一种医药中间体，可由1,2,3,6-四氢吡啶通过三步制备得到。

制备^[1]

步骤1：3,6-二羟基吡啶-1(2H)-羧酸苄酯

将1,2,3,6-四氢吡啶(4.90g,58.9mmol)、DCM(40mL)、N-(苄基氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(15.2g,61.0mmol)和三乙胺(10.0mL,71.7mmol)混合在一起并在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过用含EtOAc的己烷(0至40％)洗脱的硅胶色谱纯化所得残余物以得到为透明油状物的子标题化合物。LCMSC13H16NO2(M+H)⁺的计算值：m/z＝218.1。实测值：218.0。

步骤2：7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯

将mCPBA(14.6g,63.3mmol)缓慢地加入至3,6-二羟基吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(12.50g,57.5mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液，将其于冰浴中冷却。将反应混合物升温至室温并搅拌16h。然后用Na₂CO₃水溶液淬灭反应混合物并将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到子标题化合物。LCMSC13H16NO3(M+H)⁺的计算值：m/z＝234.1。实测值：234.0。

步骤3：反式-3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-羟基吡啶-1-羧酸苄基酯和(3R,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯

将7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(13.4g,57.4mmol)、14.8M NH₄OH水溶液(200mL,2.9mol)和EtOH(200mL)于密封的烧瓶中混合在一起并在70℃加热5h。在减压下除去溶剂。将残余物用DCM(80mL)稀释，然后加入二碳酸二叔丁酯(12.5g,57.4mmol)和三乙胺(8.0mL,57mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后在减压下除去溶剂并通过用含EtOAc的己烷(0-80％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物以得到子标题化合物，其经受手性LC-MS分离(Phenomenex纤维素-1柱，21.2x250mm,5微米颗粒，流速18mL/min，用含45％EtOH的己烷等度洗脱)以提供两种对映异构体。3,4-反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯对映异构体1。峰保留时间7.163min，LCMS C18H26N2O5Na(M+Na)⁺的计算值：m/z＝373.2。实测值：373.1.(暂时被称为3S,4S对映异构体即反式-3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-羟基吡啶-1-羧酸苄基酯)。3,4-反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯对映异构体2。第二峰保留时间9.247min，LCMS C18H26N2O5Na(M+Na)+的计算值：m/z＝373.2。实测值：373.1.(暂时被称为3R,4R对映异构体)。

应用^[1]

CN201480012783.3报道了反式-3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-羟基吡啶-1-羧酸苄基酯可用于制备化合物5-氨基-N-{4-[3,4-反式-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡 啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺。该化合物抑制Pim激酶的活性并且因此可用于治疗与Pim激酶活性有关的疾病，包括例如，癌症和其它疾病。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201480012783.3 可用作PIM激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物