苯并呋喃-6-羧酸的制备

发布日期:2020/4/26 13:15:53

背景及概述^[1]

苯并呋喃-6-羧酸，又叫6-羧酸苯并呋喃，属于苯并呋喃类化合物。该类化合物有多种良好的生理活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到广泛关注。

制备^[1]

1、洁净的反应釜中加入化合物Ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)与甲磺酸(1000L)，搅拌混合。向反应瓶中分批次加入化合物Ⅱ(305kg,2170mol,1.5eq)，控制反应温度在80℃以内,加料完毕后，80℃加热，搅拌反应3小时。TLC分析原料消耗完毕。反应液降温至50℃，加入1500L纯水,加水完毕室温搅拌1小时。使用EA:MeOH(10：1)(500Lx6)萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗涤(300Lx2)。无水硫酸钠(20kg)干燥并过滤除去硫酸钠。有机相使用10％NaOH水溶液萃取(300Lx4)，合并水相，水相使用浓盐酸调节pH值3～4左右。过滤固体，得到湿品。45℃真空抽干得到化合物Ⅲ，白色粉末状固体(138.4kg，收率：60％，纯度：94.2％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),10.29(s,1H),8.30(s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H)。

2、反应瓶中加入化合物Ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)与MeOH(100L)，然后缓慢加入氯化亚砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升温至60℃反应3小时。TLC分析反应完全。反应液浓缩。加入100LEA溶解，100L纯水洗涤，无水硫酸钠(1kg)干燥并过滤。有机相浓缩，得淡黄色固体化合物Ⅳ(10.6kg，收率：96％，纯度：69.1％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz),3.87(s,3H)。

3、反应釜中加入化合物Ⅳ(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液(1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200Lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50Lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ 15.89kg，HPLC纯度达到95％,直接用于下一步反应。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。

4、将二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)与三苯基膦(100g,0.38mol,1eq)溶于甲苯(650mL),120℃反应24h。降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物Ⅴ(110g，收率：44％)。

5、反应瓶中加入化合物Ⅵ(15.89kg,11.04mol,1.0eq)与MeOH(30L)，搅拌溶解，反应液加入27.65％的NaOH水溶液(9L)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消耗完毕。使用20L水稀释反应液，使用20L DCM洗涤反应液，水相使用浓盐酸调节pH值2～3，过滤固体成分，45℃抽干得白色固体化合物Ⅶ即苯并呋喃-6-羧酸(2.66kg，收率：33％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H)。