纳武单抗

【背景及概述】^[1][2]

在控制肿瘤细胞的生长、扩散和复发过程中，T 细胞介导的免疫应答具有重要作用。作为负性免疫调节因子的PD-1，在肿瘤细胞免疫逃逸过程中发挥着重要作用，其分子功能、表达水平与肿瘤的治疗和患者的预后密切相关。目前，临床主要应用针对PD-1 及其配体的单克隆抗体类药物治疗恶性肿瘤通过它们可增强T 细胞活性的作用来达到治疗肿瘤的目的。近年美国开发了抗PD-1 抗体药物纳武单抗，可阻断PD-1 与PD-L1 的结合，使得处于免疫耐受的T 细胞重新激活并参与杀灭肿瘤细胞。

纳武单抗（nivolumab，商品名OPDIVO）是一种抗PD-1的单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体PDL-1/2的结合从而恢复T细胞的抗肿瘤效应。目前，纳武单抗已被美国FDA和欧洲药品管理局(European MedicinesAgency，EMA)批准用于肾癌的治疗。纳武单抗抗肿瘤机制为阻断肿瘤细胞PD-L1 /PD-1 通路。PD-L1/PD-1 途径在调节T 淋巴细胞活化、免疫耐受、肿瘤免疫逃逸过程中至关重要。PD-L1 /PD-1通路被阻断后，被抑制的效应T 细胞功能重新恢复，此时机体会出现一个反跳性的免疫增强的情况，有可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致自体组织损伤，所以纳武单抗的不良反应大多都是免疫相关性的，包括免疫介导的肠炎、肺炎、肾炎及肾功能不全、肝炎和甲状腺功能异常。

【适应症】 ^[3]

纳武单抗是一个人程序死亡受体-1(PD-1)适用为阻断抗体治疗有以下患者：

1）有不能切除的转移黑色素瘤如BRAFV600突变阳性，一种BRAF抑制剂后疾病进展患者的治疗。

2）用基于铂化疗或后有进展的转移鳞状非小细胞肺癌。

【规格】^[3]

 注射液：40 mg/4 mL和100mg/10 mL溶液在一次性小瓶中。

【用法用量】^[3]

纳武单抗的推荐剂量是每2周历时60分钟静脉输注给予3mg/kg直至疾病进展或不可接受毒性。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

纳武单抗是一种人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断它与PD-L1和PD-L2相互作用，释放PD-1通路-介导的免疫反应的抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长减低。纳武单抗和易普利姆玛（抗-CTLA-4）联合介导抑制作用导致增强的T-细胞功能大于任一单独抗体，和导致在转移黑色素瘤中改进抗肿瘤反应，在鼠类协同肿瘤模型中，PD-1和CTLA-4的双重阻断导致抗肿瘤活性增加。

【不良反应】^[3]

目前，纳武单抗的I期临床试验中，出现了不同程度的不良事件，包括轻微输液反应，罕见严重结肠炎、自身免疫性肺炎、白癜风、肝炎、甲状腺炎、肉状瘤病、眼内炎、糖尿病、肌无力等。9%～14% 患者出现了3或4 级药物相关不良事件。免疫相关不良反应经糖皮质激素或免疫抑制药治疗可缓解，且未明显影响抗肿瘤疗效。需要注意的是，在抗PD-1 单克隆抗体治疗后出现3 例致死性肺炎，可能与肺部存在大量表达PD-L1 的抗原呈递细胞有关。因此，在应用纳武单抗进行肺癌治疗时，一定要注意区分是纳武单抗的免疫相关性肺部不良反应，还是原发病的进展。

【临床研究】^[2]

1）在I期临床试验中，部分转移性肾细胞癌患者在接受3个疗程的纳武单抗治疗后获得了长达3年以上的PR，并最终达到CR。

2）在Ib临床试验中，纳武单抗治疗转移性肾细胞癌的ORR在低剂量组1mg/kg和高剂量组10 mg/ kg中分别为24%和31%，中位PFS为7.3个月，3年总生存率为52%。

3）II期临床试验显示，168例既往接受过一种以上抗血管生成药物治疗的转移性肾细胞癌患者随机接受低剂量0.3 mg/kg、中剂量2 mg/kg和高剂量10 mg/ kg的纳武单抗治疗，3组的中位PF分别为2.7、4.0和4.2个月，中位OS分别为18.2、25.5和24.7个月，ORR分别为20%、22%和20%。3~4级不良反应在各个组中的比例分别为5%、17%和13%，最常见的不良反应是乏力。

4）在III期临床试验中，821例既往接受过治疗的患者随机分配到纳武单抗治疗组和依维莫司治疗组，结果发现，中位OS在纳武单抗和依维莫司治疗组中分别为25.0和19.6个月，ORR分别为25%和5%；在纳武单抗治疗组中，达到PR和CR的比例分别为24%和1%，而在依维莫司组中分别为5%和小于1%；同时发现纳武单抗的疗效与PD-L1的表达量无关，最常见的3~4级不良反应是乏力、恶心和皮疹，未出现药物相关的死亡。

【主要参考资料】

[1] 苗秋丽, 宋燕青, 周微, 等. 纳武单抗致发热 1 例[J]. 医药导报, 2017, 36(5): 585-585.

[2] 曹达龙, 叶定伟. 转移性肾癌中免疫治疗的研究进展[J]. 中国癌症杂志, 2017, 27(10): 829-832.

[3] 纳武单抗说明书.