贝伐珠单抗

【背景及概述】^[1][2]

早在1971年就已发现在肿瘤的生长、发展和转移环节中，肿瘤新生血管起到至关重要的作用。因此异常新生血管的抑制成为癌症治疗新焦点，其生成是肿瘤与环境之间相互作用的结果，有多种影响因素，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是主要相关介质。VEGF通过与VEGF受体（VEGF receptor,VEGFR）结合，促进异常肿瘤血管内皮细胞的增生、迁移并增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂起到修剪和正常化肿瘤新生血管的作用. 血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、循环内皮细胞以及包括VEGF 在内的促血管生成介质的参与。其中，VEGF/VEGFR 是一条重要的信号传导途径，VEGF 通过与组织上皮细胞中表达的VEGFR-l 和VEGFR-2 相结合，激活细胞内的信号传导途径，导致血管内皮细胞增殖及新生血管形成。VEGF 的表达与恶性肿瘤的进展、期别、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后差有关。免疫组化检查发现，VEGF 在肿瘤及其转移组织中均有表达，且在恶性腹水和血清中可检测到。而在肿瘤患者体内所检测到的VEGF 和VEGFR 表达是独立的预后因素。

贝伐珠单抗（bevacizumab, Avastin）是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可以结合VEGF-A，抑制其与VEGF 受体-2（VEGFR-2）结合，继而抑制VEGF 的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果。此外，贝伐珠单抗的一些其他可能的作用机制也正在被广泛研究。与单独给药相比，贝伐珠单抗与化疗药物联用可提高抗肿瘤疗效，这可能得益于贝伐珠单抗可减小肿瘤内组织间隙的压力，从而增强化疗药物在肿瘤内部的渗透作用。目前在全球范围内，贝伐珠单抗已经被广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗。

【适应症】^[3]

转移性结直肠癌，贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

【规格】^[3]

1）100mg(4ml)/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。

2）400mg(16ml)/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。

【用法用量】^[3]

贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。

转移性结直肠癌(mCRC)贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。在老年人中应用时不需要进行剂量调整。

【药理作用及作用机制】^[1]

贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，是目前被研究最多的抗血管生成药物，其作用机制是，通过与VEGF 结合，从而阻止VEGF 与其自然受体-VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，按照Jain 提出的有悖于传统的设想，抑制VEGF，将重启促血管生成和抗血管形成的平衡，导致扭曲异常的肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收，并减少肿瘤转移的机会

【药代动力学】^[3]

在1～10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。

吸收及分布：女性和男性患者的典型中央室体积(Vc)值分别为2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积(Vp)值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者(+20%)。

代谢：在贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。

排泄：女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性(+17%)。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20天。

贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。

【禁忌】^[3]

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者： 产品中的任何一种组份； 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。 

【注意事项】^[3]

1. 胃肠道穿孔在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

2. 瘘在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加。发生了气管食管瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。

3. 出血采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大．特别是与肿瘤有关的出血。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征，如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。

4. 因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的严重眼部感染有报道将批准用于癌症患者静脉内给药的安维汀瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后引起个别及群体性严重眼部不良事件。其中某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。贝伐珠单抗不可用于玻璃体内使用。

5. 肺出血/咯血采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。

6. 高血压在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测。

7. 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)样征候/症状的报告极少，在发生了RPLS的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。

8. 动脉血栓栓塞在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作(TIA)和心肌梗死(MI)在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

9. 静脉血栓栓塞在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。如果患者发生了威胁生命 (4级) 的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。

10. 中性粒细胞减少症已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有严重中性粒细胞减少的感染的发生率有所增加。

11. 伤口愈合并发症贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗。

12. 蛋白尿临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿并不常见。如果出现了4级蛋白尿，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。

13. 超敏反应，输液反应患者可能处于发生输液反应/超敏反应的高风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。

14. 卵巢衰竭/生育力贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。

15. 驾驶和使用机器的能力有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

1）在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。建议育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应该采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内都要采取避孕措施。

2）哺乳期母亲目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

【儿童用药】^[3]  

贝伐珠单抗用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

【药物相互作用】^[3]

1）贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗（IFL，5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。

2）贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响药物间相互作用研究AVF3135g的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。研究NP18587的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。研究B017705的结果证实贝伐珠单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显著性影响。研究B017704的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据B017704的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用治疗的19名患者中有7名患者报告发生了微血管溶血性贫血(MAHA)。MAHA是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。

3）在一些患者上观察到高血压包括高血压危象、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。放射治疗目前还没有确定采用放射治疗和贝伐珠单抗进行联合治疗的安全性和有效性。

【药物过量】^[3]

在人类测试的最高剂量（20mg/kg体重，每2周一次，静脉内给药）可能在某些患者中引起严重的偏头痛。

【主要参考资料】

[1] 周振兴, 宋军民, 陈姬华, 等. 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展[J]. 药学进展, 2015, 39(7): 525-532.

[2] 徐萍, 李红梅. 贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展[J]. 中国肺癌杂志, 2017, 20(4): 272-277.

[3] 贝伐珠单抗注射液说明书. https://db.yaozh.com/instruct/102938.html