N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制备

背景^[1]

N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷又叫1-甲基-2-胺乙基吡咯烷，是一种用途很广的医药中间体，氮上的氢被取代后可制成一系列新药，这类药大多是5-HT受体，可以治疗失眠、头痛、抑郁和精神分裂等。

制备^[1]

步骤一、

(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸甲酯的制备

1L三口烧瓶接机械搅拌，冷凝管(顶部接恒压滴液漏斗)，温度计。将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，即(79.2g，0.8mol)加入烧瓶，加热使烧瓶内温度上升到80℃，将硫酸二甲酯(126g，1.0mol)滴入烧瓶内，控制加热使反应温度不高于90℃，加毕，保温80～90℃反应2.5h，得到溶液。

撤去加热装置，将上述溶液用冰水冷却，使釜内温度降到-10～10℃，使用恒压液漏斗滴加金属钠(23.0g1.0mol)与甲醇(500ml)反应制成的甲醇钠溶液，加毕控温在-10～10℃，反应1.5小时。

控制反应釜内温度在10～20℃，向釜内滴加腈基乙酸甲酯(118.8g，1.2mol)，滴加完毕，控温在10～20℃反应4h，冷却到常温后加入100ml的水，然后在冰箱中急冷，过滤，用50ml×2的水淋洗滤饼，得到白色固体粗品，可直接用于下一步反应，用甲醇重结晶得针状晶体124g，收率86.1％，Mp：112～113℃(文献值109～110℃)。

步骤二、(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈的制备

500ml三口烧瓶装上磁力搅拌器，温度计，冷凝管，加入水(300ml)、对甲苯磺酸(52g，0.3mol)、(1-甲基-吡咯烷基)-2-亚基-腈基乙酸甲酯(108g，0.6mol)和NMP(15g，0.15mol)，加热回流，反应时间为48h，反应结束，冷却到50℃，滴加5％的氢氧化钠溶液到反应液中性，50℃下搅拌0.5h，冷到室温用150ml×3的二氯甲烷萃取，用100ml饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪上脱去二氯甲烷得到粗品86g，此粗品为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为67％，NMP含量约31％，收率为78.7％。

步骤三、N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制备

将制得的粗品(86g，(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量67％)加入高压釜内(500ml)，加入5g催化剂雷诺镍，先通入氨气转换釜内空气，并令釜内压力升到0.2MPa(按理想气体算得摩尔量为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈量的10～15％)，然后通氢气使釜内压力在1～2MPa之间，升温至60℃，反应吸氢加快，不断补充氢气至反应不再吸氢为止，反应时间约为3h。反应结束后，过滤除去催化剂，滤液直接进行减压精馏，收集(61～62℃/18mmHg)57.0g，色谱分析含量高于97％，收率为91.4％。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200410099212.6 1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法