4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备

背景及概述^[1]

4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈可用作有机合成中间体和医药中间体，可用于实验室有机合成过程和化工医药研发过程中。

制备^[1]

方法1：4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备如下：

称取2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(3g，21mmol)和4-氨基苯甲腈(2.99g，25mmol)于50mL圆底烧瓶，氮气保护，缓慢升温到180℃，反应8h。反应冷却后，加入20mL乙腈超声处理，过滤，滤饼用乙腈洗涤，TLC检测无4-氨基苯甲腈残留，干燥滤饼得到淡黄色固体即为4-((4-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈，产率73.6％。

方法2：4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备如下：

1）式II化合物的合成

将1000g甲酰乙酸乙酯(R为乙基的式V化合物)用5L甲醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3L溶液，5℃反应3h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、醋酸酸化至pH＝4，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体764g，收率：94.9％，即式II化合物；

2）式III化合物的合成

将1kg式II化合物和对氨基苯氰692g加入到8L吡啶中，加热至110℃，反应8h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，甲醇洗涤，得淡黄色固体1206g，收率，97％，即式III化合物；

3）式I化合物的合成

将式III化合物1kg加入10L甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液2.8kg，加热至100℃，反应6～8h，减压蒸馏除甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1211.7g，收率93.5％，即式I化合物4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈，HPLC检测其纯度为99.7％。

主要参考资料

[1] CN109369623-一种取代1，2，3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用

[2] CN107162987-一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物