1,1-环丙基二羧酸二乙酯的应用

背景及概述^[1][2]

1,1-环丙基二羧酸二乙酯为酯类有机物，其是一种医药中间体，可用于制备孟鲁司特钠、Foretinib等药物。

制备^[1]

向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷32.14g(324.65mmol)、碘化钠3.75g(24.97mmol)、DMF 200mL和无水碳酸钾75.93g(549.41mmol)，在搅拌条件下将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以丙二酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用DMF洗涤，合并滤液和洗液后常压蒸除DMF(可回收套用)，得到1,1-环丙基二羧酸二乙酯粗品42g(收率为93％)。

应用^[1-2]

应用一、一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法，Foretinib是法国Exelixis公司研发的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一种新型的双重酪氨酸激酶抑制剂。制备方法即1，1-环丙基二羧酸二乙酯选择性水解后与对氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，水解后再与4-氨基-2-氟苯酚酰胺化得到如式6所示的化合物，4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇与N-(3-氯丙基)吗啉发生取代得到如式8所示的化合物，如式6所示的化合物与如式8所示的化合物取代后得到目标产物N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺粗品，该粗品在乙醇/丙酮溶液中重结晶得到高纯度产品，总收率44-55%。本发明方法过程简单易行，原料易得，总收率高，产品质量好，适合工业化生产。

应用二、可用于制备1,1-环丙基二甲醇，1,1-环丙基二甲醇(又称1,1-环丙二甲醇、1,1-环丙烷二甲醇、环丙烷二甲醇等)是合成孟鲁司特钠侧链结构的前体化合物。步骤如下：

向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入上步制得的1,1-环丙基二羧酸二乙酯粗品42g(225.56mmol)、无水THF 200mL和氯化锂42.35g(998.92mmol)，在搅拌条件下通过冰盐浴将混合物冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入硼氢化钾53.88g(998.92mmol)，加料完毕后，将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以1,1-环丙基二甲酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，再次通过冰盐浴将反应液冷却至0℃，加水200mL淬灭反应并继续搅拌2h，加入乙酸乙酯进行萃取(分3次，每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去乙酸乙酯(可回收套用)，再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，得到无色粘稠液体22.45g，即为1,1-环丙基二甲醇(两步总收率88％)。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611076798.3 一种1,1-环丙基二甲醇的制备方法【公开】/一种1,1-环丙基二甲醇的制备方法【授权】

[2] CN201510528445.1一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法