2-氨基苯硼酸频哪醇酯的制备

背景及概述^[1]

氨基硼酸频那醇酯作为药物和有机发光材料(LED)合成的中间体，目前多侧重于该类化合物的应用。合成方法由于氨基本身的特别，在不同取代位置，合成方法也不尽相同。相比较邻位和间位，对氨基苯硼酸频那醇酯的研究相对较多。2-氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法报道更少，也只有邻氨基苯硼酸的合成，即采用苯硼酸出发，在乙酸酐溶剂里与发烟硝酸反应，得到邻硝基苯硼酸。分离后，再与钯碳加氢还原后得到。该方法的缺点是，步得到的邻硝基苯硼酸里含有一定比例，需要经过多次重结晶才能去掉。同时还原后得到的产物邻氨基苯硼酸与自身二聚体存在一定平衡，纯度不易确定。

制备^[1]

2-氨基苯硼酸频那醇酯制备如下：

1）2-双(三甲硅基)氨基溴苯(1，邻位)的合成：

氩气保护下，在配有磁力搅拌的3L三口瓶内，将2-氨基溴苯(172克，1.0摩尔)和三乙胺(303.6克，3.0摩尔)加入850毫升无水THF溶剂中，开启搅拌，将反应液冷却至0℃左右，随后将3.0当量三甲基氯硅烷(325.9克，3摩尔)缓慢滴入，滴加过程中体系温度上升至30℃。滴毕搅拌10分钟，随后40～60℃反应1～3小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝10∶1，此时为上一个三甲硅基保护的中间体。降温至-10～0℃，并维持该温度加入1.5当量市售3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液(500毫升，1.5摩尔)，随后再滴加入3.0当量三甲基氯硅烷(303.6克，3.0摩尔)，反应2～5小时，TLC检测反应结束，展开剂体系同上。将反应体系中密闭过滤，滤液减压蒸馏后得到243.6克2-双(三甲硅基)氨基溴苯1产品，GC含量：96.7％，收率77％。直接加入720毫升无水四氢呋喃后用于下一步。

2）2-双(三甲硅基)氨苯基锂(2，邻位)的合成：

氩气保护下，在配有磁力搅拌的3L三口瓶内，将上述步骤1中得到的THF溶液，冷却至-70℃以下，开始缓慢滴加2.5M正丁基锂己烷溶液(370毫升，0.924摩尔，1.2当量)，滴加过程中控温不超过-70℃，1-1.5小时滴加完毕，继续维持该温度搅拌1小时。TLC检测交换完全，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯：10∶1，该反应液即为2一双(三甲硅基)氨苯基锂(2，邻位)，直接用于下一步反应。

3）2-氨基溴硼酸频那醇酯(3，邻位)的合成：

氩气保护下，在配有磁力搅拌的5L三口瓶内，将硼酸三甲酯(120克，1.16摩尔，1.5当量)和350毫升无水四氢呋喃加入，随后降温至-70℃以下，将步骤2中的反应溶液缓慢滴入，滴加过程中控温不超过-60℃，滴加完毕，维持-70～60℃反应2小时，GC检测反应完毕。检测方法：取少量反应液加入含有频那醇的四氢呋喃中，超声处理后GC分析。缓慢加入甲醇180毫升，在加入过程中内温逐步上升到室温，继续搅拌1小时。检测反应完全后，再加入1.0当量频那醇(91克，0.77摩尔)室温搅拌2～3小时。中控反应结束，采用TLC分析，展开剂为正己烷/乙酸乙酯＝5∶1。降温至0℃，加入10％盐酸调PH值为6，分液，水层加入350毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，真空旋干后，粗品加入160毫升正庚烷打浆后得到87.7克2-氨基硼酸频那醇酯3，收率52％，GC：98.4％。产品为浅黄色固体，熔点：66-67℃，HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：7.61(dd，1H)，7.21(m，1H)，6.66(m，1H)，6.60(d，1H)，4.71(s，2H)，1.33(s，12H)；

主要参考资料

[1]CN201510010047.0一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法