细辛脑片的药理作用、临床应用、适应症、不良反应等

背景及概述^[1]

几个世纪以来，在印度和中国传统文献记载中，菖蒲属植物被当作草药单独使用或与其他草药联合应用。其中石菖蒲是著名的中国本土药用植物，在中国药典已明确记录。菖蒲属物种已被记载可用于治疗呼吸系统疾病和各种神经系统疾病，如癫痫和认知障碍等。α-细辛脑和β-细辛脑是存在于菖蒲属植物如石菖蒲的根状茎中，具有生物活性的一类化学物质，其含量和比例的变化取决于菖蒲属植物类别和产地。

有研究表明，α-和β-细辛脑具有广泛的药理活性，包括抗癫痫、抗抑郁、抗焦虑、神经保护和降血脂等。尽管细辛脑具有很高的药用价值，但也有大量研究报道了其存在毒性风险。欧洲委员会已公布β-细辛脑具有明确毒性，临床上不建议其单独作为治疗药物使用。已上市细辛脑药品中需要严格控制β-细辛脑的含量。目前以α-细辛脑为活性成分的制剂已经在中国上市，包括细辛脑片和细辛脑注射液等，适应症是肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽等，此外，国内已有大量临床研究表明α-细辛脑对呼吸系统疾病和癫痫症有效。但是，近年来也报道了使用细辛脑药物后出现不良反应的病例。

药理作用^[1]

1.降血脂作用　

α-细辛脑是肝内HMG-CoA还原酶的抑制剂将成年雄鼠按80mg·kg-1的α-细辛脑口服用药8d后，可降血浆中胆固醇38%α-细辛脑的治疗主要是影响血浆中LDL，而HDL不受影响，结果是LDL/HDL的比值降低74%。此结果说明α-细辛脑可抑制脂类的合成和具有降血脂作用。

2.利胆作用　

α-细辛脑能刺激高胆固醇大鼠的胆汁运输，增加胆盐、磷脂和胆固醇的分泌，它还能降低胆囊中胆固醇的水平，这是由于α-细辛脑对胆结石细胞溶解酶的影响。

临床应用^[1]

1.止咳祛痰　

实验证明细辛脑通过增强气管纤毛运动，且能减少纤毛-粘液之间的粘附，引起分泌物增加，使浓痰变稀，降低痰液粘滞，易于咳出；同时对咳嗽中枢也有较强的抑制作用；从而达到显著的祛痰、镇咳目的，现已被临床实验所证实。对有咳嗽、咳痰等症状的50例患儿在常规治疗的基础上辅以α-细辛脑注射液治疗，用量为0.5～1.0mg·kg-1·d-1，稀释于5%的葡萄糖注射液中，量不超过24mg·d-1稀释于5%的葡萄糖注射液中使之成为浓度为0.01%～0.02%，静脉滴注，其治疗组有效率达83.3%。

2.解痉平喘　

α-细辛脑能对抗组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺所致气道平滑肌收缩，可松弛支气管平滑肌，减轻粘膜充血和水肿，缓解下呼吸道阻塞，是临床喘憋症状得以减轻。研究认为其解痉、平喘的机制可能是通过抑制T细胞的增殖与活化，抑制气道嗜酸性粒细胞炎症反应来抑制速发型哮喘反应。

3.抗菌消炎　

本品可抑制杀灭肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等，可用于治疗成人、儿童细菌性肺炎和肺部感染，临床实验表明α-细辛脑与青霉素的抗菌消炎作用具有可比性，其祛痰作用远远超过青霉素，只其退热作用次于青霉素，并且不存在过敏实验的麻烦和过敏实验的危险性。应用细辛脑片剂治疗148例，以60mgtidpo连服14～21d为一个疗程。对照组：应用野马追风片治疗69例，以4片tidpo。治疗组控制率61.1%，总有效率85.8%，而对照组控制率为27.5%总有效率60.9%，从数据上看明显差异。细辛脑注射液治疗小儿肺炎100例，60例采用细辛脑注射液1mg·kg-1·d-1分2次，用10%葡萄糖注射液稀释成0.01%～0.02%静脉滴注。对照组同期治疗的小儿肺炎40例，采用青霉素10～20U·kg-1·d-1静脉滴注或肌肉注射，两组比较P>0.05，用细辛脑注射液治疗小儿肺炎疗效满意。由于β-内酰胺类抗生素耐药的发生率的提高，而氨基糖苷类抗生素由于起耳毒性及含含氟喹诺酮类药物对软骨的损害限制了药物在儿科临床上的应用，通过对α-细辛脑注射液治疗小儿肺炎的临床观察，以其疗效可靠、毒性小、使用方便、无副反应等特点，认为值得在临床推广应用，特别是对青霉素过敏的患儿。

4.抗癫痫作用　

根据研究，石菖蒲的挥发油能够阻止兴奋毒剂对大鼠皮层中神经细胞的死亡。α-细辛脑能提高大脑皮层的刺激阈，抑制电刺激的突触传导及癫痫性电的扩散。通过降低单胺类神经起到使中枢神经镇静抗惊厥的作用，治疗效果与苯妥英钠有可比性，对癫痫大发作治疗效果突出。此结论已得到临床验证。

适应症^[2]

适用于治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咳痰、喘息等。

用法和注意事项^[2]

成人每日3次，每次60mg口服；1～10岁儿童每日1次，10～15岁儿童每日2次，每次50mg；疗程30d。亦可每日2～3次，每次16～24mg，稀释于25%葡萄糖注射液40mL中，缓慢静脉注射，小儿剂量酌减。或每日2次，每次16～24mg，儿童每次0.5mg/kg，用5%～10%葡萄糖注射液稀释为0.01%～0.02%溶液静脉滴注。不良反应、禁忌和药物影响[2]少数有口干、头晕、恶心、胃部不适、心悸及便秘等，罕见休克。对本品过敏者禁用。肝、肾功能严重障碍及妊娠、哺乳期妇女慎用。与利血平或氯丙嗪合用对中枢有协同作用。本品能增强巴比妥类催眠作用。

制剂规格^[2]

片剂：30mg/片。针剂：8mg/支。

制备^[3]

细辛脑合成工艺，以1，2，4-三甲氧基苯为原料经过酰化反应制备2，4，5-三甲氧基苯丙酮；2，4，5-三甲氧基苯丙酮经过还原反得到2，4，5-三甲氧基苯丙醇；按照以下步骤进行：

(1)在氮气保护下，向2，4，5-三甲氧基苯丙醇中加入溶剂和脱水剂，或者加入脱水剂同时以脱水剂为溶剂，所述的脱水剂是丙酸酐、丙酸、丙酸与丙酸酐混合溶液，以无水丙酸钠或丙酸钾为脱水催化剂，反应温度为(120～168)±2℃，TLC监测反应程度，直至1，2，4-三甲氧苯丙醇反应完全，得到反应液；

(2)当所述的脱水剂为丙酸酐时，反应完全后冷却至100℃，将反应液转移到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加至配置好的加有适量有机溶剂的无机碱溶液中，其中丙酸酐与无机碱的摩尔比为0.9：1.05，滴加完毕机械搅拌2小时，检测反应液的pH值，直至酸酐被完全中和，pH值为7.0～7.5之间，得到含细辛脑的有机溶液；当所述的脱水剂为丙酸或丙酸酐和丙酸混合液时，反应完全后控制温度于85℃减压蒸馏，直至不出液为止，降至室温，加入适量有机溶剂和适量水搅拌分层，将反应液分液，保留有机相；水相用有机溶剂萃取2次，保证水相无细辛脑残留，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，检测反应液的pH值，直至pH值约为7.0～7.2之间，得到含细辛脑粗品的有机溶液；

(3)将有机相减压浓缩，降温结晶，过滤，得到白色粉末状固体，干燥，得到α-细辛脑粗品，收率为72％～92％，纯度94.0％以上；(4)对α-细辛脑粗品进行精制，得到α-细辛脑精品，精制收率为75～80％，纯度和质量含量99.5％以上。

主要参考资料

[1] α-细辛脑的临床应用进展

[2]常用新药精汇手册

[3] CN201810897731.9一种α-细辛脑合成工艺