ABT-888的合成方法

背景及概述^[1][2]

ABT-888是AbbVie公司开发的口服有效的PARP1/2抑制剂。最早于2007年进入临床，目前为止共开展90项临床研究，适应症包括：三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、脑癌等。ABT-888与DNA损伤性化疗药物联用，治疗多形性成胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌分别于2008年、2009年、2014年获得FDA孤儿药称号。EMA于2010年授予ABT-888治疗卵巢癌的孤儿药称号。

据AbbVie公布的研究结果发现，ABT-888吸收较快，口服速释胶囊制剂后，血药浓度达峰时间(Tmax)为1.2-2.5h；Cmax/AUC等随着剂量的提高成线性提高，但该药物体内血药浓度半衰期较短(t1/2＝6h)，体内消除较快，导致有效的PARP酶活性抑制所需药物浓度难以长时间维持，因此，临床中需每天两次以上的大剂量给药(单独用药剂量dosa>400mg/次)。

晶型^[1][5]

取ABT-8884.0g，室温下加到28mL20%氯化钠水溶液中，搅拌溶清，过滤。缓慢滴加15%的氢氧化钠水溶液调pH=9～11，此时有固体析出，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用8mL纯化水洗涤，抽至断流，滤饼于40℃减压干燥，即得ABT-888  A型晶2.7g，收率80.8%，纯度为99.74%。其X粉末衍射图的2θ值在9.39±0.2°、13.38±0.2°、17.25±0.2°、17.70±0.2°、18.94±0.2°、21.79±0.2°、22.77±0.2°、24.65±0.2°、28.98±0.2°、31.60±0.2°、36.61±0.2°处有特征衍射峰。

一种ABT-888的晶型B的制备方法，其是将ABT-888游离碱溶解 于甲醇中，室温下自然挥发，即得晶型B。其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为 9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰。

临床研究报道^[3-4]

Coleman等在妇科肿瘤学组研究评价ABT-888治疗BRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌的疗效，入组50例患者，其中30例为铂耐药性复发（60%），20例为铂敏感性复发（40%），入选者之前至少接受过三种不同的化疗方案，试验中给予患者ABT-888单药口服，400mg，每日2次，28天为1个疗程。结果显示，ORR为26%（90%CI：16%～38%，CR：2，PR：11）；其中对铂类药物耐药的患者ORR为20%，对铂类药物敏感的患者ORR为35%。中位PFS为8.1个月，44%的患者缓解期>6个月。2级事件＞10%例：恶心（46%）、疲劳（26%）、呕吐（18%）、贫血（14%）。由此可见，ABT-888治疗BRCA突变的复发性卵巢癌临床有效，毒性可耐受。

新英格兰医学杂志（NEJM）报道一项适应性的I-SPY 2二期临床试验，ABT-888和卡铂（CBP）联用作为辅助疗法，主要实验终点是病理学完全缓解(pCR)。其中三阴乳腺癌（亚组）治疗组有72位患者参与，对照组有44位受试者。结果发现治疗组pCR率为51%，明显高于标准化疗组的26%。模型计算指出这个临床研究进入三期试验有88%的成功可能性。I-SPY 2研究提示ABT-888联合CBP对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效。

合成方法^[6]

（R）-Boc-2-甲基脯氨酸3a与CDI反应，得到相应的酰咪唑啉。在不分离活化物种的情况下，加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐4，并将混合物搅拌直至完成偶联中间体15的形成。再次不加分离地加入乙酸钠和冰乙酸的混合物。在加热下，将15进行环脱水，得到Boc保护的苯并咪唑中间体2a。用水稀释粗反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取后处理，重结晶得到纯净的Boc-苯并咪唑2a，活化/偶联/环化顺序产率为74％。通过用HCl的2-丙醇来裂解Boc基团，从而以93％的产率产生维利帕尼的二盐酸盐16。用碱水中和得到维利帕尼游离碱。合成路线如下：

主要参考资料

[1] CN201611168720.4一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途

[2] [中国发明] CN201610047524.5 一种维利帕尼晶型A及其制备方法

[3] Coleman RL, Sill MW, Bell-McGuinn K, et al. A phase II evaluation of the potent, highly selective PARP inhibitor veliparib in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who carry a germline BRCA1 or BRCA2 mutation - An NRG On[J]. Gynecologic Oncology, 2013, 130(1):e168-e168.

[4] Rugo H S, Olopade O I, Demichele A, et al. Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(1):23-34.

[5] [中国发明,中国发明授权] CN201510477200.0 ABT-888的晶型B及其制备方法和应用【公开】/ABT-888的晶型B及其制备方法和应用【授权】

[6]From Journal of Organic Chemistry, 84(8), 4837-4845; 2019