利扎曲坦的药效学及制备

背景及概述^[1-2]

偏头痛是临床常见脑血管疾病，发作后多数患者感到疲倦、嗜睡、全身无力，需经数天休息才能恢复。此病为反复发作性疾病，部分患者可伴随终身，严重影响患者的日常生活及工作。流行病学调查显示，偏头痛在西方国家的发病率为10%，多数患者为女性；在我国的发病率为4.2%～14.6%，男女比例为1∶4，患者人群巨大，一直缺乏有效的药物治疗。自曲坦类药物上市以来，因该类药物显著的疗效及较低的副作用，已逐渐成为治疗偏头痛的一线药物。利扎曲坦主要适用于偏头痛的治疗。利扎曲坦最初由美国默克公司研制开发，1998年6月首次在美国上市，国外上市剂型包括普通片剂和口腔崩解片。

药效学^[1]

利扎曲坦的药效学评价主要从两个方面进行：①本品与5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力；②收缩血脑管的作用。

1）利扎曲坦对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力利扎曲坦对5-HT1B和5-HT1D有高度的亲和力，对其他5-HT1受体亚型(5-HT1A、5-HT1E、5-HT1F)和5-HT7受体有微弱的亲和力；对5-HT2、5-HT3、α和β肾上腺素受体、多巴胺能受体、组胺能受体、M以及苯二氮唑受体等均无明显活性。

2）对血管的作用体外研究：根据有限的体外研究资料显示：在超过治疗剂量所达的浓度下，利扎曲坦对离体人中脑膜血管片段的收缩[Emax(表示为相当于对45mmol/LKCl收缩的百分率)]显著大于舒马曲坦，二者半数收缩浓度(EC50)相似，分别为90和71nmol/mL。相反，利扎曲坦对来自施行心脏移植的心衰末期患者的心脏冠状动脉片段的Emax值明显小于舒马曲坦；对来自正常心脏的冠状动脉片段的收缩能力，这两种药物的作用强度相似。

体内研究：大鼠静脉注射利扎曲坦10mg/kg后15min，脑血管直径与给药前相比无明显变化，表明利扎曲坦并无原发的血管收缩作用。但利扎曲坦可能通过其他机制抑制神经源性脑血管扩张，这些机制可能包括抑制三叉神经释放神经肽，如降钙素基因相关肽(偏头痛患者头痛期脑血管中水平升高)或P物质等。与生理盐水相比，利扎曲坦3或10mg/kg能显著抑制由电刺激所致的大鼠脑血管扩张，抑制率分别为40%和51%。

药物相互作用^[1]

与利扎曲坦可能有相互作用或产生相加效应的药物包括：普萘洛尔、单胺氧化酶抑制剂、麦角胺或含有麦角的药物以及其他5-HT1受体兴奋剂。当利扎曲坦与选择性5-HT重摄取抑制剂合用时，建议对患者进行用药观察。

制备^[1]

1）向反应瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室温下滴入偏重亚硫酸钠190.1g(1mol)溶于300ml水的溶液，搅拌30分钟后滤出固体。经干燥后得到289.2g(含量98.6％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)，收率96.1％。

2）向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例1中制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)330.5g(含量98.6％，1.1mol)、磷酸氢二钠30g、3∶1(v/v)乙醇-水溶液800ml，在氮气保护下加热至75℃～80℃，反应4.5小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml二氯甲烷及少量碳酸钾。分出水层，用碳酸钾调节pH至7.5～8.0，随后以二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物190.3g3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率73％。

3)向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、880ml33％二甲胺水溶液、10g四丁基溴化铵(TBAB)、1.2L二氯甲烷，搅拌升温至40～45℃，反应5.5小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得224.4g利扎曲坦(VI)，收率83.3％。

主要参考资料

[1] 利扎曲坦的合成

[2] 偏头痛治疗药苯甲酸利扎曲坦

[3] CN200710069584.8一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法