(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵的应用

概述^[1]

目前文献报道的合成(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵的方法很少，一般都是如下路线：一般是以卡普他明为原料经丁酸酐酰基化得到式(II)，再与碘甲烷反应生成S-碘化丁酰硫代胆碱。由于关键原料卡普他明不易得，价格较高，而且在它合成过程中需要用到恶臭的环硫乙烷，对环境极不友好，因此很大程度上限制了该公艺的进一步应用。总体来说，目前还缺乏一个安全，环保，能够大量合成(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵的工艺。

应用

(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵是一个常用的医用试剂，主要应用于血浆中假性胆碱酯酶的测定。假性胆碱酯酶存在于血清或血浆中，由肝脏合成，可作用于乙酰胆碱和其他胆碱类化合物。血液中假性胆碱酯酶浓度的数值，是判定慢性肝炎、肝硬化、肝癌，肾脏疾病、脂肪肝、甲亢等疾病的重要临床数据之一。

制备^[1]

步骤1：S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯的制备

将2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇1000g(5.64mol)，三乙胺684g(6.77mol)，乙酸乙酯8L加入反应釜中，开动搅拌。降温到0℃，滴加丁酰氯721g(6.77mol)，过程保持内温0-10℃。滴毕，于0-10℃反应过夜。TLC显示反应完全后，过滤。滤液分别用1NHCl3L，5％碳酸钠水溶液3L，水3L和饱和食盐水3L洗涤。有机相浓缩至干得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯21297g，收率93％。

H1NMR(400MHz，CDCl3)：3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.42(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤2：S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐的制备

将甲基叔丁基醚4.8L加入反应釜中，通HCl气体至5mol/L。将S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯21200g(4.85mol)溶于甲基叔丁基醚4.8L中滴入，全程控温0-10℃。滴毕，于10-20℃反应过夜。TLC显示反应完全，过滤。滤饼用MTBE洗涤，于室温晾干得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐3811g，收率91％。

H1NMR(400MHz，D2O)：3.15-3.18(m，4H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.62(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤3：S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯的制备

将S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐3760g(4.14mol)加入THF10L中，室温下分批加入碳酸钠粉末219g(2.07mol)，滴加37％甲醛水溶液738g(9.11mol)。反应体系降温至0-10℃，分批加入醋酸硼氢化钠2195g(10.4mol)，过程保持内温0-10℃。加毕，于10-20℃反应过夜。TLC显示反应完全。往体系中分别加入乙酸乙酯10L和水10L，搅拌，静置，分液。水相用乙酸乙酯5Lx2萃取。有机相合并，用饱和食盐水10L洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相过滤，浓缩至干得S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯4552g，收率76％。

H1NMR(400MHz，CDCl3)：2.94(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.58(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤4：(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵的制备

将S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯4500g(2.85mol)溶于THF3L中。氮气保护下，滴加碘甲烷485.6g(3.42mol)，过程保持内温20-30℃。滴毕，室温避光反应过夜。TLC显示反应完全。过滤，THF洗涤，30℃减压干燥得白色固体(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵5850g，收率94％。

H1NMR(400MHz，D2O)：3.41-3.43(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.14(s，9H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.58-1.63(m，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。

主要参考资料

[1] CN201810264919.X一种(丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵的合成方法