2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的制备和应用
发布日期:2020/3/3 19:31:42
背景及概述[1][2]
2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环是一种药物中间体,可由频哪醇硼烷与碳酸二甲酯一步制备得到。可以用制备克立硼罗中间体。
制备[1]
在氮气氛围下,向经过脱水脱氧处理后的反应瓶中加入催化剂La[N(SiMe3)2]3(3.1mg,0.005mmol),用移液枪加入碳酸二甲酯(84.2μL,1mmol),然后再用移液枪加入频哪醇硼烷(478.8μL,3.3mmol),在室温反应6h后,接触空气终止反应,用滴管吸取一滴于核磁管中,加入CDCl3配成溶液。经计算1H谱产率为99%。产物的核磁数据:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(s,9H,CH3OBpin),1.18(s,40H,OBpin)。
应用[2]
可以用于制备克立硼罗中间体1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环。
克立硼罗为非激素类药物,具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势,具有较高的临床应用价值。
该克立硼罗中间体的制备方法包括如下步骤:
(1)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛的制备
将201g(1mol)2-溴-5-羟基-苯甲醛,1000ml丙酮,碳酸钾276g(1.1mol)加入到反应釜中,搅拌下加入氯化苄152g(1.2mol),回流10h,回收溶剂,加1000ml水,打浆,过滤,减压干燥得固体279g,收率96%;
(2)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛的制备
将29.1g(0.1mol)5-苄氧基-2-溴-苯甲醛,100ml乙醇,氯化胺0.53g(0.01mol), 16.3g(0.11mol)原甲酸三乙酯加热至回流5h,冷却,过滤,回收溶剂,精馏得油状物32.5g,收率89%;
(3)4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸的制备
将5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛36.5g(0.1mol),THF300ml加入反应釜中,在氮气保护下,降温至-20℃,滴加2.0M异丙基氯化镁溶液(75ml,0.15mol),温度不超过0℃,大约滴加2h滴毕,20℃搅拌1h,溶液备用;
在反应瓶中加入THF300ml,23.7g(0.15mol)2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环,冷却至0-10℃,滴加上述备用溶液,大约滴加1.5h,滴毕,25℃反应9h,冰浴加入盐酸至PH值为3以下,继续在80℃反应2小时,回收有机溶剂,结晶,过滤干燥得到化合物20g,收率78%;
(4)5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的制备
将25.7g(0.1mol)4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸,200ml甲醇加入到反应釜中,分批加入1.89g(0.1mol)硼氢化钠,加毕,25℃下继续搅拌4h至原料反应完全,回收甲醇,加入0.1M盐酸50ml打浆6h,过滤,干燥,得固体23g,收率97%;
(5)1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的制备
将5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(25.6g,0.1mol),乙醇500ml,5%Pd/C加入反应釜中,1bar压力氢化至反应完全,过滤,回收乙醇,加水,过滤,干燥得固体13.8g,收率92%。
主要参考资料
[1][中国发明]CN201910647023.4三硅胺稀土配合物在催化碳酸酯和硼烷反应中的应用
[2][中国发明]CN201810824426.7一种克立硼罗中间体的制备方法
欢迎您浏览更多关于2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的相关新闻资讯信息