甲基泼尼松龙醋酸酯的药理作用和制备

背景及概述^[1][3]

甲基泼尼松龙醋酸酯，又叫醋酸甲泼尼龙。醋酸甲泼尼龙为中效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。美国普强公司（现为辉瑞公司）于1959年研制了醋酸甲泼尼龙混悬型注射液，并在美国上市，通过肌内注射、关节腔注射、软组织注射或局部注射给药，用于治疗内分泌失调、风湿性疾病（类风湿关节炎，银屑病关节炎，幼年型类风湿关节炎，强直性脊柱炎，急性和亚急性滑囊炎，急性非特异性腱鞘炎，急性痛风性关节炎，创伤性关节炎，滑膜炎，骨性关节炎，外上髁炎）、皮肤疾病（天疱疮，大疱疱疹性皮炎，重症多形红斑，剥脱性皮炎，蕈样肉芽肿，严重的牛皮癣，严重的脂溢性皮炎）、过敏状态（控制严重或致残的过敏性疾病：季节性或常年性过敏性鼻炎，支气管哮喘，接触性皮炎，过敏性皮炎，血清病，药物过敏反应）；胶原性疾病（优选在发作期或维持治疗：系统性红斑狼疮，全身性皮肌炎，急性风湿性心脏炎）、眼科疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病等。

甲基泼尼松龙醋酸酯是甲泼尼龙的中间体，可一步水解制备甲泼尼龙。甲泼尼龙为中效合成品，属于内分泌系统药物中的肾上腺皮质激素类药，4mg所具有的抗炎作用约与5mg泼尼松龙相当，钠潴留作用微弱，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味而后苦。溶于无水乙醇和氯仿，几乎不溶于水，用于危重疾病的急救，还可用于内分泌失调、风湿性疾病、胶原性病、皮肤疾病、过敏反应、眼科疾病、胃肠道疾病、血液疾病、白血病、休克、脑水肿、多发性神经炎、脊髓炎及防止癌症化疗引起的呕吐等。目前临床上主要用于脏器移植。

制备^[1]

现有甲基泼尼松龙醋酸酯的制备工艺中，多以21位上碘物与醋酸钾进行置换 反应得到甲基泼尼松龙醋酸酯，但使用6a-甲基孕甾中间体碘代反应所得4种上碘物中任何 一种，与醋酸钾进行置换反应的收率都非常低，一般只有37.5％。目前甲基泼尼松龙的合成方法有10多种，均为上世纪五六十年代开发，共同缺点是收率 低，成本高。1959年发表于美国化学文摘(见CA59P14074)上的合成方法，共有10步化学反应 ，但其中地脱氢和置换两步反应效果都很差，置换反应收率只有37.5％，导致生产成本太高 ，无法实现工业化生产。因此申请人经过试验研究对其中的置换反应进行了优化。

CN200710201633.9提供一种甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法。本发明针对现有技术存 在的问题，采用上碘物与冰醋酸、三乙胺在丙酮中进行置换反应，甲基泼尼松龙醋酸酯的收 率可达90～100％，产品HPLC纯度达到98％以上。

将丙酮3000ml、冰醋酸88ml、三乙胺150ml投入反应瓶，搅拌，加入100g上碘物 (I-1)，搅拌，通氮气，加热升温至40℃反应3小时，TLC控制反应终点。反应完毕后，将 反应液减压浓缩至近干，冲入冰水，静置，过滤，水洗，干燥得甲基泼尼松龙醋酸酯化合物 (II-1)，摩尔收率92％，HPLC含量为98.6％。

制备甲泼尼龙^[2]

水解反应：在反应釜中加入100-110份甲基泼尼松龙醋酸酯，抽入900-1000份甲醇、350-450份二氯甲烷，搅拌溶清，降温至10～15℃，通氮气保护，滴加入3-5份氢氧化钾，保温反应20-40分钟，加入冰醋酸中和，加入6-10份活性炭脱色，过滤至结晶釜，负压浓干甲醇和二氯甲烷，加80-120份乙醇降温析晶，0～5℃下析晶1-3小时，离心、甩干，投入所述烘干设备中，启动红外线加热管6，照射8分钟，控制电机19转速为1200-1500r/min，持续运行10分钟，得成品甲泼尼龙。

制剂^[3]

甲基泼尼松龙醋酸酯混悬注射液的制备：

取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的甲基泼尼松龙醋酸酯原料（D95=8μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用盐酸调节pH值至3.5～4.0，加注射用水至总量100L，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。

甲基泼尼松龙醋酸酯………………………4000g

聚乙二醇1500………………………1500g

聚维酮K30…………………………200g

羧甲基纤维素钠……………………100g

聚山梨酯80…………………………194g

磷酸二氢钠…………………………680g

磷酸氢二钠…………………………142g

苯甲醇(防腐剂)……………………916g

注射用水……………………q.s.100L

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200710201633.9 甲基泼尼松龙醋酸酯的制备方法

[2] [中国发明] CN201810829155.4 一种甲泼尼龙生产工艺及生产装置

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201310695399.5 一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法