吉非罗齐的不良反应及如何制备

背景及概述[1][2]

又叫吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯基氧基)-戊酸，吉非罗齐是氯贝丁酸脂类血脂调节药，治疗高脂血症，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂 蛋白血症、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血症及其它血脂调节药物治疗无效者。

本品为一种不含氯的安妥明类似物。它能降低极低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加肝外脂蛋白酶的活性，促进VLDL分解而使甘油三酯(TG)减少。本品并可抑制肝脏的甘油三酯酯酶，使α-脂蛋白(HDL)含量增加，其作用比氯贝丁酯强而持久。临床可用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血症。口服1日120mg，分2次于早、晚餐前30分钟服，剂量可酌情增加剂量。服后不良反应较轻，主要可有胃肠道反应，少数人可出现一过性的氨基转移酶升高，停药后可恢复。

不良反应[2]

1.最常见的不良反应为胃肠道不适，如 消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃 部不适等，其它较少见的不良反应还有头 痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳萎等。

2偶有胆石症或肌炎〈肌痛、乏力）。 本品属氯贝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、 肌病和横纹肌溶解综合征，导致血肌酸磷酸 激酶升高。发生横纹肌溶解，主要表现为肌 痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿， 并可导致肾衰，但较罕见。在患有肾病综合 征及其它肾损害而导致血白蛋白减少的患者 或甲状腺机能亢进的患者，发生肌病的危险 性增加。

3.偶有肝功能试验（血氨基转移酶、乳 酸脱氢酶、胆红素、碱性磷酸酶增高）异常，但停药后可恢复正常。

4.偶有轻度贫血及白细胞计数减少，但 长期应用又可稳定，个别有严重贫血、白细胞减少、血小板减少和骨髓抑制。

晶型制备[3-6]

一种晶型Ⅰ的制备方法：取10g加入到50ml乙醇中，加热升温至30℃搅拌，直至溶解，得乙醇溶液；向乙醇溶液中缓慢滴加20ml水(滴加时间为60～90分钟)，滴加过程中就 会析出固体，再降温至10℃，搅拌2小时，过滤，得固体，40℃真空干燥7～8小时，得8.1g晶型，收率81％。

一种粉体的制备方法，依次进行以下步骤：

1）、将50g加入到250ml（约225g）乙酸乙酯中，搅拌使溶解，得溶液；

2）、将上述溶液滴加入快速搅拌（800rpm）状态下的3050m l水中，即边滴加边搅拌，1.5小时滴加完；得颗粒悬浮液；

3）、将颗粒悬浮液搅拌（400rpm）半小时后过滤，过滤所得的固体依次进行洗涤（用水洗涤，直至洗涤后所产生的洗涤液的PH值 至5~6，结束洗涤）、在40℃下真空干燥至恒重（约8小时），打粉（ 能过200目的滤网），得到休止角为22º的粉体。

一种亚微米级药物粉体的制备方法：称取0.16g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于100ml浓度为0.25mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以1000rpm的速度进行搅拌。再称取3.0g原料药溶于100ml浓度为0.15mol/L的氢氧化钠水溶中，得到原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中，使药物在20℃下进行反应结晶，得到药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化30min。然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得滤饼放入40℃的鼓风 干燥箱中干燥3h以上，得到干燥的药物粉体。用电子扫描电镜进行观察，药物颗粒呈类球型，粒径为1μm～ 5μm。

CN201611092056.X采用溶剂辅助球磨法制备出的共晶，属于药物开发领域。所述方法步骤为取和相应的共晶合成子摩尔比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3mL不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐共晶。共晶的结构通过X-射线粉末衍射(PXRD)、红外光谱(IR)、核磁(1H-NMR)、差示热量扫描法(DSC)和热重(TG)等手段进行了表征。体外的溶出速率实验表明，本发明中的共晶的溶解度相对原药明显提高，分别为原药的10.7和132.48倍。

主要参考资料

[1] 袖珍新特药手册

[2] 吉非罗齐胶囊说明书

[3] [中国发明] CN201810559570.2 吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法

[4] CN201210450313.8吉非罗齐粉体的制备方法

[5] CN200710118478.4一种亚微米级吉非罗齐药物粉体的制备方法

[6] CN201611092056.X吉非罗齐共晶及其制备方法