双咪苯脲的制备

概述^[1][2]

双咪苯脲为兽药用化学品，是抗梨形虫药物二苯脲类联脒衍生物，是一种重要的具有生物活性的化合物。它们具有广谱、低毒、应用范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，对家畜梨形虫病、无浆体病及猪犬等的附红细胞体病不仅有很好的治疗作用，也具有良好的预防效果。

制备^[1]

一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉

在200L带有回流装置的反应釜中，搅拌状态下分别投入甲醇100L、间硝基苯甲腈14.8kg、硫磺1.6kg和乙二胺8L；缓慢加热升温，待回流平稳后，温度保持在约67℃左右反应24小时后取样检测，间硝基苯甲腈和乙二胺之间在硫磺的催化作用下充分发生环合反应后，间硝基苯甲腈残留应控制在2%以下，必要时适当补加乙二胺继续反应（补加乙二胺约2L，继续反应约8～10h）；反应结束后蒸去大部分甲醇，降温至0℃，析出2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体，抽滤，滤液继续浓缩结晶出2-(3-硝基苯基)咪唑啉，抽滤；合并前述的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体在60℃减压干燥6h，得到干燥纯净的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体。

二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐

在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.6kg和甲醇水溶液60L，搅拌升温至60℃，保温搅拌15分钟后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸9.0kg，约30min滴完，保温反应2小时后得混合溶液N；对溶液N进行取样检测，当检测结果为溶液N中无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再将溶液N降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的有机溶剂甲醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。

将2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液搅拌降温至30℃以下，向其中滴加盐酸至中性；降温，有结晶析出，至0℃时抽滤，60℃减压干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5.52kg。

三、制备双咪苯脲

取上述2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5kg置100L反应釜中，加水约50L搅拌升温至溶解后，加乙酸钠7.5kg搅拌溶解，盐水降温至0～5℃,缓慢滴加约2kg（1.65kg/L,M198）双光气，过程中注意反应液温度，以不超过5℃为宜，滴完双光气继续反应约2h后取样检测，反应物2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐残留＜1%时（如2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐残留较多可适量补加双光气），滴加液碱至PH9.5～10.5，降温至0℃时离心，产物用少量冰水淋洗，得双咪苯脲粗品。

双咪苯脲粗品置100L反应釜中，加水约40L搅拌升温至40℃，滴加乙酸使溶解，加活性炭约0.1kg，保温搅拌60分钟后过滤，滤液在40℃以下滴加液碱至PH9.5～10.0，降温至10℃以下时抽滤，少量冷水淋洗至PH值为9以下，60℃减压干燥6h即得双咪苯脲精制品。

用法用量^[1]

皮下、肌内注射：一次量、每千克体重，马2.2～5mg，牛1～2mg(锥虫病3mg)，犬6.6mg。用前配制成10%无菌水溶液。

注意事项^[1]

本品的疗效和安全范围均优于三氮脒和间咪苯脲。毒性较其他抗梨形虫药小，但应用治疗量时，仍约有半数动物出现类似抗胆碱酯酶作用的不良反应(如咳嗽、肌震颤、流涎和疝痛等)，小剂量阿托品能缓解。大剂量注射对注射局部组织有一定刺激性;本品不能静脉注射，因动物反应强烈，甚至引起死亡。马属动物较敏感，忌用大剂量。本品在食用组织中残留期较长，休药期为28日。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201710206318.92-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法

[2]新编兽药实用手册