酒石酸伐仑克林的晶型制备

背景及概述^[1][2]

酒石酸伐仑克林商品名畅沛，是由辉瑞公司研制的戒烟药。酒石酸伐仑克林可有效缓解对尼古丁的渴求和戒断症状，而且可以在12周的治疗中帮助减少吸烟的快感。酒石酸伐仑克林及其酸加成盐作为药物用于预防或治疗以下疾病：炎症性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克罗恩病)，肠易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，腹腔浇道，血管收缩，焦虑症，恐慌症，抑郁症，双相情感障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩侧索硬化症(肌萎缩侧索硬化症)，认知功能障碍等。

晶型制备^[1]

酒石酸伐仑克林盐(包括L-酒石酸，D-酒石酸，L-酒石酸盐和D-酒石酸盐)及其多种晶形体已在美国专利U.S.6,890,927和美国专利U.S.7,265,119中公开。特别在上述专利中公开了酒石酸伐仑克林L-酒石酸的三种晶形(晶形A、晶形B和晶形C)。其中，晶形A和晶形B是无水的酒石酸伐仑克林L-酒石酸，而晶形C是酒石酸伐仑克林L-酒石酸水合物。

酒石酸伐仑克林的ABC三个晶型在不同情况下可以相互转换，B晶型在常温下是较稳定的晶型。但其制备方法复杂，当酒石酸投入量大至2.2当量时，反应时间在5小时左右，产品以B晶为主；当酒石酸投入量为1.1当量时，反应时间需要在20小时以上，方能以B晶为主，且产品往往是A和B的混合晶型，导致所得到的酒石酸伐仑克林产品质量不稳定，产品纯度有限，不利于制剂的研制和生产，给一致性评价工作带来了很大的困境。一种高纯度酒石酸伐仑克林B晶型的制备方法，包括以下制备步骤：

步将15g伐仑克林溶解于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.3，过滤。

第二步将13gL-酒石酸溶液于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.3，过滤。

第三步搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到步溶液中，滴加速度为0.25L/分钟，滴加完毕后，降温至-2℃，继续搅拌1小时。

第四步过滤，滤饼用体积比为1:0.3的乙醇与丙酮混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。所得产品X射线粉末衍射法检测为B晶型，收率97.23%，高效液相色谱法检测纯度99.56%，熔点210.7℃。

警告^[3]

●患者在使用酒石酸伐仑克林治疗之前应将精神病史告知医生。即使精神疾病已经得到控制的患者，酒石酸伐仑克林可能导致其病情恶化；酒石酸伐仑克林可能导致既往的精神疾病复发。

●医护人员、患者、患者家属或其他监护人应警惕并注意服用酒石酸伐仑克林患者的情绪和行为变化。这些症状包括焦虑、紧张、不安、抑郁、行为异常以及出现自杀念头或尝试自杀的行为。多数患者是在接受该药治疗时出现精神症状，也有部分患者是在停止使用该药后出现症状。

●服用酒石酸伐仑克林的患者可能出现幻觉（类似逼真的梦境），也可能丧失驾驶或操作重型机器的能力。

●服用酒石酸伐仑克林的患者如发现情绪或行为异常，应立刻向医生报告。

主要参考资料

[1][中国发明]CN200910130449.9酒石酸伐仑克林多晶形体的制备

[2][中国发明]CN201711220448.4一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法

[3]美FDA修改伐仑克林说明书[J].今日药学,2008(05):79.