他达那非

【背景及概述】^[1][2][3]

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指阴茎不能勃起及不能维持勃起而完成满意的性生活。ED已成为困扰全球男性的重要疾病之一。全球范围内约1.5 亿男性患有不同程度 ED，到 2025 年，患病人数将会翻一番。磷酸二酯酶 5 （PDE5） 抑制剂是一种重要的药物，主要是用于治疗男性性功能障碍 （MED）。目前在市场上该类药物主要有 3 种， 分别是西地那非（Sildenafil，商品名 Viagra，万艾可），伐地那非（Vardenafil，商品名 Levitra，艾力达）和他达那非（Tadalafil，商品名 Cialis，希爱力）。此外，磷酸二酯酶5（PDE 5）抑制剂更多的临床用途仍在开发和研究，其中包括治疗肺动脉高压。PDE 5 抑制剂类药物自投入市场后，其市场销售额呈逐年上升趋势。

他达那非（他达拉非，Tadalafil）分子式为C₂₂H₁₉N₃O₄，分子量为389.4，自2003年起广泛用于治疗男性勃起功能障碍，商品名为Cialis（希爱力）。2008年美国礼来公司将本品用于PAH治疗的商业拓展权出售给联合治疗公司。2009年6月FDA批准他达那非在美国用于治疗肺动脉高压（PAH）患者，商品名Adcirca。他达那非作为治疗ED的药物在2003年问世，给药后 30 min 起效，但其疗效是起效后2h，疗效能够持续36h，并且其疗效不受食物的影响。他达那非的给药剂量为10或 20 mg，推荐的初始剂量为10mg，剂量调整依据患者的反应及不良反应。市场前期研究表明，分别口服10或20mg 他达那非12周后，有效率分别为 67% 及 81% 。许多研究表明，他达那非治疗 ED 有较好的疗效。

【规格及用法用量】^[4]

勃起障碍：本品为薄膜包衣片剂，有10或20mg2种规格。推荐剂量为l0mg/d，如服用10mg剂量无效，可增至20mg。性交活动前0.5-12h服用。

肺动脉高压：40mg/d。

【适应症】^[4]​

他达那非用于治疗男性勃起功能障碍（ED）及肺动脉高压。

【药理作用及作用机制】 ^[5][6]

勃起障碍：他达那非与西地那非同属选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)，但其结构与后者不同，高脂饮食不会干扰其吸收。性刺激作用下，阴茎神经末梢和血管内皮细胞中的一氧化氮合成酶(NOS)催化底物左旋精氨酸合成一氧化氮(NO)。NO激活鸟苷酸环化酶，后者使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷( cGMP) ，从而激活环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶，导致平滑肌细胞内钙离子浓度下降，使阴茎海绵体平滑肌松弛而发生勃起。5型磷酸二酯酶(PDE5)降解cGMP成为无生理活性的产物，使阴茎转入疲软状态。他达那非通过抑制PDE5降解，导致cGMP积聚，使阴茎海绵体平滑肌松弛，导致阴茎勃起。由于硝酸酯类药物是NO供体，与他达那非合用后会显著增加cGMP水平而导致严重的低血压，因此，临床两者禁忌合并使用。

肺动脉高压：他达那非是强效、可逆、高选择性的磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，通过NO/c GMP途径扩张肺血管，降低肺动脉压力。

【药代动力学】^[5][6]

勃起障碍：本品服药后1/ 2～6 h 可达血药峰值，其平均终末t1/ 2为17.5h。本品主要在肝内通过CYP3A4代谢为无活性的葡糖苷酸愈创木酚。大部分随粪便排泄。老年人或轻、中度肾功能不全者的AUC  增高，但Cmax则否，接受血透的病人，其Cmax可两倍增高。

肺动脉高压：本品口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，无严重的负性事件，空腹使用，服用前切勿饮酒、饮浓茶，忌食辛辣。他达那非与时间和剂量似乎成线性关系，其血浆浓度基本上与剂量成正比，平均起效时间是16~30min，服用后2~8h血浆浓度达峰值，半衰期长达17.5h，用于PAH治疗时一天只需口服1次。本品主要经肝药酶CYP3A4途径代谢为无活性形式。表观分布容积为中度。

【不良反应】^[4]

本品主要不良反应包括头痛、头晕、颜面潮红、恶心、呕吐、消化不良、鼻塞、鼻出血等，减量或停药后症状可自行消退。

【药物相互作用】^[4]

他达那非通过抑制PDES进而影响。GMP降解，故与硝酸醋类药物联合使用时可能导致血压极度下降，增加晕厥的危险。CY3PA4诱导剂会降低他达那非生物利用度，与利福平、西咪替丁、红霉素、克拉霉素、伊曲康哇、酮康哇、HVI蛋白酶抑制剂等合用可能提高本品的血药浓度，应注意调整剂量。迄今未见本品人体药动学参数受饮食和酒精影响的报道。

【注意事项】^[4]

1.未成年男性禁用。

2.视觉功能障碍、心脏病、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心律失常患者禁用。

3.对本品及其制剂成分过敏者禁用。

4.尚未见有关肝、肾功能患者使用本品20mg剂量的安全性研究报道，因此肝、肾功能患者避免使用本品20mg剂量。

5.本品应避免与硝酸酷类药物、CY3PA4酶强效抑制剂联合使用。

【制备】^[2]

以D-色氨酸为原料，先甲酯化反应，生成的D-色氨酸甲酯盐酸盐在异丙醇中与胡椒醛发生Pictet-spengler反应，得到顺式四氢咔啉化合物，然后再依次与氯乙酰氯和甲胺反应，总收率为 56％，经过筛选，冰醋酸作为重结晶溶剂进行进一步纯化。具体反应方程式如下：

【主要参考资料】

[1] 李明超, 刘继红. 勃起功能障碍的药物治疗进展[J]. 医药导报, 2011, 30(8): 1058-1062.

[2] 要少波, 蔡明德, 卢小逸, 等. 他达那非合成研究[J]. 精细化工中间体, 2010 (6).

[3] 潘伟男, 邓水秀, 吕毅. 他达那非治疗肺动脉高压的研究概况[J]. 首都食品与医药, 2017, 24(22): 17-17.

[4] 李功奇, 熊方武. 治疗勃起功能障碍的新药——他达那非[J]. 中国药师, 2004, 7(8): 624-624.

[5] 任明亮. 他达那非治疗勃起功能障碍的有效性与安全性[D]. 第三军医大学, 2006.

[6] FDA批准他达那非用于治疗肺动脉高压