腺甙钴胺的制备及应用

背景及概述^[4]]1]

腺甙钴胺是维生素B12的系列产品之一，化学名为：5，6-二甲基苯并咪唑-5’-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，是一个八面体形钴胺络合物。腺甙钴胺为暗红色结晶和非结晶性粉末，吸湿性强，见光易分解。腺甙钴胺是维生素B12系列产品的重要品种，属原料药，具有重要的医用价值。

腺甙钴胺用于维生素B12缺乏所致的疾病，如妊娠期贫血、营养不良性贫血。也可用于营养性疾患以及放射线和药物引起的白细胞减少症的辅助治疗。

制备^[1]

用脱氮假单孢菌纯种对含有麦芽糖、玉米浆、氯化钴组分的培养基进行发酵，发酵单位为182μg/ml，取10m3发酵液，含维生素B121820g，加入絮凝剂硫酸锌50kg和助滤剂氯化钙40kg对发酵液进行固液分离，得到1565kg滤饼(同时得到含维生素B12的一次滤液，用于生产氰钴胺)，加水7000kg悬浮，并加入沉降剂(包含聚合氯化铝和氯化镁各2Kg)，调PH为5.09，加热至87℃保温30分钟使细胞壁破壁。

经过滤后得到悬浮滤液，滤饼加5000kg水悬浮后再次过滤，所得滤液合并至悬浮滤液，悬浮滤液含维生素B121180g，将此悬浮滤液以500L/h的流量交换于树脂体积为400L的Amberlite(TM)Cobalamin阳离子交换树脂中，用6％的氨水溶液250L解析后得到阳柱解析液，在阳柱解析液中加入沉降剂(包含聚合氯化铝和氯化镁各1.2Kg)，调PH为5.13，过滤，得到二次滤液，所得滤饼悬浮二次(每次加水300L)，将滤液转入二次滤液，再将此二次滤液以20L/h的流量吸附在树脂体积为50L的Amberlite(TM)1180大孔树脂柱中，水洗后以20L/h的流量用密度为0.990g/ml的展层剂150L进行展层，得到含维生素B12的展层液，用于生产氰钴胺，以20L/h的流量用密度为0.950g/ml的解析剂120L解析得到大孔解析液，其含腺甙钴胺1080g；

真空蒸发大孔解析液至无丙酮味(密度为0.995g/ml)，得到浓缩液，以50L/h的流量将浓缩液通过树脂装量为50L的Amberlite(TM)IRA900阴离子交换树脂，杂质及色素被交换在树脂上，用120L水将树脂柱中的腺苷钴胺顶出，得到脱色液，用20％醋酸调解料液PH为5.46，以50L/h的流量将脱色液吸附于树脂装量为40L的Amberlite(TM)1600N大孔树脂柱中，再用0.940g/ml的丙酮水溶液100L解析得到含腺甙钴胺的结晶原液，在搅拌下，向结晶原液中加入密度为0.805g/ml的丙酮至溶液的密度为0.830g/ml，搅拌1h，静置3h后，过滤、洗涤、过筛、干燥得到1065g腺甙钴胺产品，该产品按2010版药典检测方法检测，含量为98.62％，有关物质为0.94％，腺甙钴胺提取收率为91.5％，腺甙钴胺收率为58.5％，维生素B12总收率为94.1％。

药理作用^[1]

本品是氰钴型维生素B12的同类物，为细胞合成核苷酸的重要辅酶，参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进与甲基叶酸还原为四氢叶酸；也参与三羧酸循环，对神经髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巯基酶处干活性状态，从而参与广泛的蛋白质及脂肪代谢。本品能促进红细胞的发育与成熟，为完整形成神经鞘脊髓纤维和保持消化系统上皮细胞功能所必须的因素。

应用^[3]

CN201210549016公开了一种用于治疗急性期面瘫的注射用药物组成，主要有地塞米松、山莨菪碱、腺甙钴胺、利多卡因组成。具有改善面部神经组织营养及代谢、提高局部组织营养、抗炎、改善微循环等作用。本治疗方法具有疗效高、取材方便、价格低廉、操作简便的优点。每日注射1次，7天为一疗程，(治疗6天休息1天)一般2-3个疗程，即可治愈。经临床验证，有效率达98.4%以上。

制剂^[4]

腺甙钴胺片原辅料组成：腺甙钴胺0.25g淀粉29.1g糊精20g蔗糖25g硬脂酸镁0.5g。

制备方法：

1、在生产前先将操作间日光灯管全部更换为36W的红色灯管,生产操作时只打开远离投料口的灯，尽可能在微弱的灯光下进行操作，限度降低分解。

2、将上述处方中的淀粉、糊精及粉碎好的蔗糖粉进行混合。

3、将上述处方中的腺苷钴胺先用少量纯化水溶解，然后再加入到45％乙醇溶液中进行搅拌，待其全部溶解后，再缓慢加入上述过程2)所得的混合物料中，边加边搅拌，制成软材，用20目筛网制粒。

为保证含量的均匀，将制成的湿颗粒再用20目筛网进行二次制粒，然后50℃干燥7h，干燥后的颗粒用18目筛网整粒，最后在干颗粒中加入硬脂酸镁混匀后，检验合格后压片。

4、在包糖衣前，先取投入量2/3滑石粉与遮光剂二氧化钛(量为是滑石粉用量的2％)合，混合均匀后，过100目筛。将剩余滑石粉与上述滑石粉与遮光剂二氧化钛混合物及糖浆，包糖衣即得。

临床应用^[2]

主要用巨幼红细胞贫血，营养不良性贫血，妊娠期贫血，多发性神经炎，神经根炎，三叉神经痛，坐骨神经痛，神经麻痹，也可用于营养不良性产品以及放射线与药物引起的白细胞减少症。

药物相互作用^[2]

1.不宜与氯丙嗪、维生素C、维生素K等混合于同一容器中。2.氯霉素减少其吸收。3.消胆胺可结合维生素B12减少其吸收。4.与葡萄糖液有配伍禁忌。5.与对氨基水杨酸钠不能并用。

注意事项^[2]

1，本品遇光易分解，溶解后要尽快使用。

2，治疗后期可能出现缺铁性贫血，应补充铁剂。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN201110208134.9一种腺苷钴胺的制备方法

[2]注射用腺甙钴胺说明书

[3]CN201210549016.9用于治疗急性期面瘫的注射药物组合

[4][中国发明]CN201610794348.1一种腺苷钴胺片的制备方法