甲基丙二酸氢的应用

概述^[1][2]

甲基丙二酸氢又叫丙二酸单甲酯,是一种有机溶剂，可由丙二酸环(亚)异丙酯与甲醇一步反应制备得到。

制备^[1][4]

方法一、丙二单酯(0.5克)加入吡啶和醇中(吡啶0.2ml，甲醇15ml 使其在氩气下于50℃一起反应12小时以产生甲基丙二酸氢。

方法二

将丙二酸环(亚)异丙酯（10 g，69.4 mmol，1当量）和甲醇（4.4 mL，104.1 mmol，1.5当量）溶于20 mL甲苯中。在回流下加热反应混合物直至通过TLC监测反应完成。

应用^[2-3]

CN201410156600.7公开了一种2,4-哌啶二酮合成方法，2,4-哌啶二酮是一种重要的医药中间体，它的衍生物广泛用于抗菌、抗肿瘤等领域，如通过2,4-哌啶二酮制备的盐酸阿洛司琼（AlosetronHydrochloride,其化学名为2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮盐酸盐），是一种有效的、高选择性5-HT3受体拮抗剂，同时也是近年来FDA批准的个用于治疗肠易综合征（IBS）的新药。该方法以甲基丙二酸氢和3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸乙酯盐酸盐为初始原料，以二氯甲烷为溶剂、二环己基碳二亚胺(DDC)作为脱水剂、三乙胺为缚酸剂的条件下反应，酰化缩合产物甲基-3-((3-甲氧基-3-羰基丙基)氨基)-3-羰基丙酸酯，在酰化缩合反应过程中以鎓盐类作为催化剂，该催化剂选择性好、副反应少、收率更高。然后在甲醇钠的作用下合环缩成3-(甲酯基(甲氧羰基))-4-羰基-1,4,5,6-四氢吡啶-2-醇酸钠，再在盐酸体系中脱羧成2,4-哌啶二酮，整个反应中，由于甲氧基容易脱去，反应原料易得，反应条件温和，操作安全且转化率高。

CN201410537781.8公开了一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁烷酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成该波普瑞韦中间体成本高、反应繁琐、收率低等问题。本发明包括如下步骤：以环丁基乙酸、甲基丙二酸氢钾盐为原料，在活化剂、氯化镁作用下，室温反应10-12h；在15-20℃下依次将氧化剂、4-环丁基-3-氧代-丁酸乙酯、催化剂加入甲酸，15-20℃反应1.5-2.5h；在10-15℃下加入缩合剂、有机碱，室温下与氯化铵发生缩合反应，反应10-12h；最后氨化、酸化成最终产品。本发明的合成方法成本较低，反应条件简单，反应步骤少，时间短，最终产物波普瑞韦中间体的纯度和收率较高。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN01118018.8 由环氧化物衍生物生产丙二酸酯衍生物或β-酮酸酯的方法

[2] CN201410156600.7一种2,4-哌啶二酮的合成方法

[3] CN201410537781.8一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法

[4] From Organic & Biomolecular Chemistry, 12(42), 8473-8479; 2014