2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶的制备

概述^[1][2]

2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶是一种有机中间体，常用于制备医药产品制备。可由3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯通过两步制备得到。

制备^[1-2]

方法一

2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)的制备

将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(5.5g，0.035mol)与75ml氰酸钠(4.55g)水溶液混合， 滴加到150ml的50％冰醋酸水溶液中，室温搅拌5小时，出现白色固体，抽滤，固体溶于75ml 的2N氢氧化钠溶液中，冷却至0℃反应，盐酸调酸，析出固体，得类白色固体3.20g，收率 54.2％。ESI-MS(m/z)：169[M+H]+.

2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶(M2)的制备

将2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)(3.38g，0.020mol)加入反应瓶中，加入三 氯氧磷(11.6ml，0.127mol)，室温搅拌下滴加N,N-二甲基苯胺(7.44ml，0.058mol)加热回流 反应3小时，停止加热，放冷倾入100ml冰水中，析出棕黑色固体，抽滤，干燥，柱层析(石油 醚-乙酸乙酯＝3:1)得淡黄色固体2.10g，收率51.2％。ESI-MS(m/z)：205[M+H]+.

方法二

步骤A 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备

在氮气保护下，将2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(10g)与尿素(30g)混合均匀，机械搅拌下升温至180℃，反应2h。反应完毕，冷却至100℃以下，将反应物倒入装有500mL的1mol/L的氢氧化钠溶液烧杯中，充分搅拌，过滤；用浓盐酸调滤液pH至6，析出泥状固体；抽滤，滤液冷藏12h后析出固体，抽滤得淡黄色产物，即噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，收率：56.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H,CONH),11.18(s,1H,CONH), 7.11(d,J＝16.0,5.6Hz,2H,2Ar-H)；ESI-MS[M-H]+m/z:167.2。

步骤B 2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶的制备

向1g干燥的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮加入10g三氯氧磷，加入1滴DMF催化，升温至115℃，反应5h，反应完毕，将反应物缓慢加入碎冰中，同时剧烈搅拌，得棕黄色固体，抽滤，滤渣溶于50mL二氯甲烷，向溶液中加入1g活性炭和2g硅胶，升温至45℃回流脱色1h，趁热抽滤，蒸除溶剂，得淡黄色固体，即2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶，收率：56.0％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝3.4Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝3.4Hz,1H,Ar-H). ESI-MS[M+H]+m/z:205.1。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201610591859.3 嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710033644.4 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用