胸腺五肽的应用

背景及概述^[1][2]

胸腺五肽是胸腺生成素Ⅱ(由49个氨基酸组成)中5个氨基酸组成的肽链片段，1985年在意大利上市。可选择性诱导Thy-1+的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。其T细胞分化，增强巨噬细胞的吞噬功能，增加多元核嗜中性白细胞的酶和吞噬功能，升高循环抗体含量，增强红细胞免疫功能，活化CD4+、CD8+细胞，增加干扰素的产生。

作用机理^[3]

醋酸胸腺五肽保留了胸腺生成素II的生物活性，具有双向调节免疫系统的功能，能使过强或受到抑制的免疫反应趋向于正常，同时其对胸腺、肌体免疫功能低下、自身免疫病具有很好的调节作用。醋酸胸腺五肽是通过以下途径实现免疫调节作用的：①诱导和促进T细胞分化、增殖和成熟；②调节T细胞亚群的比例，使CD+4/CD+8趋于正常(包括对免疫功能亢进的超敏状态和免疫功能低下的患者进行双向调节)；③增强红细胞的免疫功能；④增强巨噬细胞的吞噬功能；⑤提高自然杀伤(NK)细胞能力；⑥提高白介素-2(IL-2)的产生水平与受体表达水平；⑦增强外周血单核细胞γ-干扰素的产生水平与受体表达水平；⑧增强血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性。正是因为它的强大的免疫调节作用，因此醋酸胸腺五肽对恶性肿瘤、慢性肝炎、手术严重感染、糖尿病、更年期综合征、皮肤病、艾滋病、衰老和自身免疫等多种疾病均有显著疗效。

制剂规格^[2]

注射剂：1mL：1mg，1mL：10mg，2mL：4mg。粉针剂：1mg，2mg，4mg，5mg，10mg，50mg。

应用^[2]

胸腺五肽用于原发性或继发性免疫缺陷病的治疗，如T细胞缺陷病。可作为免疫功能增强剂，用于改善恶性肿瘤患者因放疗、化疗所致的免疫功能低下；也用于老年人及免疫功能低下患者。用于某些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。本药尚用于18岁以上的慢性乙型肝炎患者。皮下注射：原发性免疫缺陷：开始时一日0.5～1mg/kg，连续2周；维持量为一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。继发性免疫缺陷：一次50mg，一周3次，连续3～6周。改善恶性肿瘤患者的免疫功能低下：与放疗、化疗同时使用，qd，一次1mg，28日为一疗程。

制备^[4]

醋酸胸腺五肽合成工艺方法，其以Fmoc-Tyr(tBu)-Wangresin为起始原料，然后用保护氨基酸Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH依次接二肽、三肽和四肽，其特征在于其后以保护氨基酸Boc-Arg-OH·HCl接五肽，接肽工作完成后充分洗涤，然后切肽、成盐，后处理即得醋酸胸腺五肽粗品。

所述切肽的步骤如下：以所述起始原料Fmoc-Tyr(tBu)-Wangresin为10克计，用80～150ml裂解试剂充分裂解合成好的五肽中间体，去掉Boc基及侧链保护基，同时把五肽从树脂resin中裂解下来；所述的裂解试剂的体积组成为：三氟醋酸∶苯酚∶水∶二巯基乙醇∶苯甲硫醚＝82.5∶4.5～6.0∶5∶2.2～3.0∶3.5～5.5。

所述后处理步骤如下：先过滤收集滤液，然后用三氟醋酸搅拌洗涤滤渣，再过滤，合并滤液，将滤液于40～50℃条件下蒸发浓缩，往浓缩物中加入无水乙醚至沉淀充分，过滤收集沉淀，用无水乙醚充分洗涤沉淀，干燥所得沉淀即得胸腺五肽粗品。

所述接肽(包括接二肽、三肽、四肽及五肽)地步骤如下：

a、脱帽：以六氢吡啶/DMF溶液为脱帽剂，脱去Fmoc保护基，然后以DMF溶液充分洗涤，洗干净副产物；

b、接肽：将用于接肽的保护氨基酸溶于DMF中，加入TBTU及HOBT，摇匀，再加入N-甲基吗啡啉的DMF溶液作为接肽液，摇匀并充分反应；

c、洗涤：以DMF溶液充分洗涤，洗干净副产物及过量的羧基组分。

主要参考资料

[1] 肿瘤转移学

[2] CN201110442546.9一种胸腺五肽的制备方法

[3] 胸腺五肽的合成及临床应用进展

[4] CN200510060558.X胸腺五肽合成工艺方法