布康唑

【背景及概述】^[1][2]

咪唑类抗真菌药物近年发展十分迅速，布康唑化学名为(±)-1-〔4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)〕丁基-1H-咪唑，由美国Sytnex公司开发，并于1986年在美国上市。布康唑作为治疗外阴道念珠菌的首选药物，具有疗效显著，复发率低，耐受性好，不良反应发生率低等特点，临床研究其疗效和安全性优于克霉唑，1996年硝酸布康唑被FDA批准为OTC药物。硝酸布康唑适用于治疗外阴阴道念珠菌病，但其详细抗真菌活性的机制还不清楚；推测其作用机制与其他咪唑类衍生物一样，是通过抑制类固醇的合成而起作用。咪唑类通常通过抑制羊毛甾醇向麦角甾醇的转化，最后引起真菌细胞膜脂质组成的改变。细胞膜结构的改变引起细胞渗透性的变化，最终引起真菌细胞渗透性失常或生长抑制，即抑制甾类物质的合成。不过，本品在体内对白念珠菌的作用优于其他已上市的同类药物。硝酸布康唑为外用药，上市剂型有阴道乳膏及阴道栓，但栓剂的研制和开发在国内尚属首创。乳膏剂型在阴道中使用不方便，患者依从性差，为临床用药方便，开发了硝酸布康唑阴道栓。

【结构及理化性质】^[1]

硝酸布康唑为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末，无臭。在甲醇、乙醇、丙酮中微溶，在乙醚、水、0.1mol·L^-1盐酸溶液中几乎不溶。熔点：160～164℃，熔融时同时分解。化学结构如下：

【规格】^[1]

阴道乳膏：5g：0.1g

【用法用量】^[1]

睡前洗净双手、清洗外阴后，将给药器缓慢插入阴道深处，再将乳膏挤入阴道深处。每天1次，1次1支，连用3天。即使症状迅速消失，也应完成治疗疗程。

【适应症】^[2]

2%硝酸布康唑乳膏主要用于由念珠菌感染的外阴阴道念珠菌病。

【药理作用及作用机制】^[1][2]

硝酸布康唑的抗菌谱与其他咪唑类化合物类似。对革兰阳性细菌具有抗菌活性，对革兰阴性细菌无活性，对曲霉属真菌和念珠菌抗菌活性良好。体外对念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属有抑制作用，对一些革兰阳性细菌也有一定抑制作用。临床上对白念珠菌、热带念珠菌等引起的阴道感染高度有效。小鼠白念珠菌感染模型研究表明，硝酸布康唑的体内抗真菌活性优于咪康唑溶液（商品名：达克宁）、1%克霉唑（商品名：凯妮汀）和10万U·g^-1制霉菌素（商品名：米可定）。剂量-效应实验显示，0.25%布康唑与4%咪康唑的药理活性相似。
【药代动力学】^[1][2]

从阴道给予氚标记的布康唑，约5%放射性物质从肾脏和消化道排出，其中经肾脏、消化道各占一半。从阴道回收到93%的放射性物质，加上尿液和大便排出5.5%，几乎回收到所有放射性物质。妇女阴道内给予2%布康唑乳膏，平均药物回收量为1.7%（1.3%～2.2%），血浆中原型药物和其代谢物的达峰时间为12～24h，峰浓度为相当于放射当量13.6～18.6ng·mL^-1。单剂量给予含布康唑100mg的标准或缓释乳膏5g后，用高效液相色谱法测定标本中布康唑的含量，观察阴道中能够检测到硝酸布康唑的时间长度。研究开始2d内，两试验组受试者阴道中均有布康唑存在。缓释组阴道中能够检测到布康唑，第3天7例，第4天5例，第7天1例。标准组仅第3天1例，之后均无药物存留。分析这些数据表明，标准乳膏的平均阴道滞留时间为2.57d，缓释处方则为4.20d。

【毒性】^[1]

1. 急性毒性：大鼠灌胃给予布康唑后，有低至中等的急性毒性作用，对大鼠的半数致死剂量LD₅₀为1720mg·kg-1。初步的急性毒性研究（单剂量给药）表明，硝酸布康唑无明显毒性，灌胃或腹腔注射后，小鼠LD₅₀分别> 3 200mg·kg^-1或> 1600mg·kg^-1；大鼠LD₅₀分别> 3200mg·kg^-1 （雄性）、1720mg·kg^-1（雌性）或940mg·kg^-1。

2. 长期毒性：实验动物灌胃给予布康唑后，仅引起肝脏酶活性的轻微变化，以及肾脏对毒性作用的细胞变化。

3. 致突变作用：通过多项实验研究，包括Ames实验、酵母基因转换实验、CHO细胞的染色体畸变实验、CHO/HGPRT点突变实验、小鼠微核实验和大鼠显性致死实验等，表明硝酸布康唑无致突变作用。采用Ames法评价硝酸布康唑的致突变性，所用菌株分别为鼠伤寒沙门菌TA-1535、TA-1537、TA-1538、TA-98、TA-100和酿酒酵母D4菌株，所有菌株均添加经三氯联苯诱导的大鼠肝微粒体酶。每皿含硝酸布康唑0.1，1.0，10.0或100.0μg（鼠伤寒沙门杆菌实验），或硝酸布康唑0.1μg（酿酒酵母D 4菌株实验）剂量下，未检测到致突变作用。而在500μg（鼠伤寒沙门杆菌实验）或1～500μg（酿酒酵母D4菌株实验）剂量下，硝酸布康唑对所有鼠伤寒沙门杆菌和酿酒酵母菌均具有杀菌作用。

4. 生殖毒性　

1）对生育能力的影响：家兔或大鼠灌胃给予硝酸布康唑30或100mg·kg^-1·d^-1(分别相当于3，10倍人体剂量)，未见生育力受损。

2）对受孕的影响：妊娠大鼠于器官形成期阴道内每日给予硝酸布康唑6mg·kg-1，引起吸收率增加，胎数减少，未见致畸现象。在此剂量下，大鼠血清中布康唑浓度为临床上阴道用药治疗剂量下人血清中药物浓度的130～353倍。

【制备】^[3]

以4-氯苄基氯为原料，经Grig-nard反应、缩合、氯化、缩合、成盐等5步反应合成目标化合物。

【应用】^[1][2]

本品于1986年在美国首次上市，1995年美国批准其为OTC药物。 2%硝酸布康唑阴道乳膏已在美国、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、葡萄牙及安道尔共和国等国认可使用，2%硝酸布康唑阴道乳膏已被21个东欧国家和地区及新加坡认可使用。2%硝酸布康唑阴道乳膏临床适应证为外阴阴道念珠菌病，阴道给药，推荐剂量为一支预装一次性涂药器的乳膏，含有硝酸布康唑约100mg。自从本品在国外上市以来，有超过1300万例阴道感染患者使用本品。在上市后的8a内，国外共有45个临床试验公布其安全性实验结果。在这些试验中共有3267例患者使用本品，1735例患者使用其他抗真菌药，287例患者使用安慰药。

【主要参考资料】

[1] 胡汉昆, 颜锵, 刘萍. 抗真菌新药——硝酸布康唑[J]. 医药导报, 2010, 29(7): 893-895.

[2] 程露, 林云飞, 丁黎, 等. 硝酸布康唑栓的人体药代动力学[J]. 中国药科大学学报, 2013, 44(6): 548-552.

[3] 张海波, 金荣庆, 王志贤. 硝酸布康唑的合成[J]. 海峡药学, 2009, 21(12): 215-217.