如何制备N，O-二甲基羟胺盐酸盐

背景及概述[1]

工业生产N，O-二甲基羟胺盐酸盐，通常是先得到含量≤95％(GC检测，杂质是甲氧胺盐酸盐)的N，O-二甲基羟胺盐酸盐粗品，这种纯度的粗品采用甲醇重结晶的工艺路线得到的成品依旧是含量≤95％(GC)。在重结晶工艺方案不可行的情况下，常规的提纯方案是先将粗品溶于水中，加入碱性物质中和，蒸馏出甲氧胺和N，O-二甲基羟胺混合物的水溶液，然后采用精馏塔分离的方式截取N，O-二甲基羟胺馏分，再去制造N，O-二甲基羟胺盐酸盐。然而，由于这一过程存在游离态的甲氧胺和N，O-二甲基羟胺，且甲氧胺和N，O-二甲基羟胺的沸点低、闪点低，性质都很活泼，在与空气接触时能发生化学反应，即使是溶解于水中，受热挥发出的气体也极易发生燃烧和爆炸事故，因此实验过程是非常危险的。而甲氧胺和N，O-二甲基羟胺与盐酸配合成盐后，二者的性质就非常稳定。目前可检索到的文献均认为：丙酮(或丁酮)与甲氧胺的反应物——酮肟醚在酸性条件下(比如盐酸)加热会水解，释放出丙酮(或丁酮)气体，同时生成甲氧胺盐酸盐(韩世栋等，烷氧基胺盐酸盐合成探索《浙江化工》2005年09期)。我们在实验中发现，酮肟醚酸性水解的结果还存在另一种现象：水解产物中也包含一些不凝的不明气体。由此得出的结论是：酮肟醚在酸性条件下加热，不仅是在水解，同时也在分解。

制备[1-2]

方法1：一种安全制取纯品N，O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，步骤如下：

(1)取烘干后的干品N，O-二甲基羟胺盐酸盐粗品106g，溶于500g水中，取样气相色谱检测为甲氧胺5.4％、N，O-二甲基羟胺94.5％；电位滴定方法计算得出质量百分比为甲氧胺盐酸盐占8％、N，O-二甲基羟胺盐酸盐占92％；计算得样品中含有N，O-二甲基羟胺盐酸盐约1.0mol，甲氧胺盐酸盐约0.1mol；冰水浴条件下加入30wt％NaOH溶液146g(1.1mol)，游离出甲氧胺和N，O-二甲基羟胺；

(2)向步骤(1)的溶液中加入5.2g丙酮(0.09mol)，搅拌30min后加入30wt％盐酸154g(1.2mol)，搅拌常压加热回流6h，将回流期间产生的不凝气体顺畅排出反应系统，使系统保持常压；

(3)反应过程中，不断取样进行气相色谱检测，当取样测得甲氧胺0.1％时，由回流操作转换为蒸出水分操作，蒸干水后得到的固体再用甲醇溶解，滤出甲醇液进行重结晶，经浓缩、降温析出结晶，离心，烘干得固体产物。

经检测，制得的固体产物色谱含量99.5％，熔点112.5℃～115.0℃，符合N，O-二甲基羟胺盐酸盐的质量标准。

方法2：一种合成N，O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，即在常温下，将醋酸酯与羟胺盐在碱存在的条件下进行酰化，然后用甲基化剂进行甲基化反应，其反应如下所示：

(1)在装有温度计，搅拌器，恒压漏斗的1000mL三口瓶中，加入盐酸羟胺22.5g（0.32mol）和醋酸甲酯33.4g（0.45mol）；

(2)在40~45℃温度下，滴加液碱104g（0.79mol，350ml），控制加碱流量为300ml/h，加完后相同温度保温搅拌1h；

(3)控制温度40~45℃，滴加硫酸二甲酯90g（0.71mol，300ml），控制流量为150ml/h，加完后相同温度保温搅拌2h；

(4)加入浓硫酸64g（0.64mol），恒温水浴加热，水浴温度80℃，保温搅拌2h；

(5)加液碱中和，常压蒸馏3h，其馏分加25%盐酸90g（0.62mol）成盐，60℃减压浓缩至有晶体析出，冷却，抽滤，用少量冰甲醇洗涤，50℃真空干燥得其盐酸盐产品23.4g，熔点113.5~114.7℃，GC含量为99.12%，收率为74.3%。

应用[3-5]

N，O-二甲基羟胺盐酸盐用途广泛且价格昂贵，是重要的精细化工中间体，用于温勒伯（Weinreb）酰胺、医药及农药的合成。其应用举例如下：

1）制备3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。合成方法包括以下步骤：1）将3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸用溶剂溶解，加入高锰酸钾，得到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸；2）将氯化亚砜加入到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸，加入三乙胺、二氯甲烷和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液反应，得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺；3）将四氢呋喃加入3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺、甲基氯化镁反应，得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。本发明的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，易于放大，可进行3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的大规模生产。

2）制备(S)-2-苄氧基-3-戊酮，步骤：(1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯为原料，在催化剂的作用下，与N，O-二甲基羟胺盐酸盐合成简称为化合物A的(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(2)对化合物A进行苄基保护，得到简称化合物B的(S)-2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(3)通过乙基格式试剂对化合物B进行乙基加成反应，得到(S)-2-苄氧基-3-戊酮。本发明的制备方法相对于现有技术原料便宜易得，反应易控制，操作简单，产品单一，收率高，低成本，环保无污染，适合工业化生产。产品ee值大于99%，可用于泊沙康唑的合成。

3）制备一种有机磷类光引发剂双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦。其特征在于苯基膦金属化物与CO2直接构建苯膦基二甲酸盐，再应用N，O-二甲基羟胺盐酸盐（DMHA）将苯膦基二甲酸盐的羧基原位活化制备Weinreb酰胺，然后用三甲基苯基的格氏试剂或有机锂试剂进攻，加成得到主体骨架，最后经氧化得到双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦。本发明工艺技术路线新颖，原料价格便宜易得，成本经济，对环境友好，与现有工艺相比具有显著优势。

主要参考资料

[1] CN201410794736.0一种安全制取纯品N，O-二甲基羟胺盐酸盐的方法

[2] CN201310015585.X合成N，O-二甲基羟胺盐酸盐的方法

[3] CN201810324889.7一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法

[4] CN201410083122.1(S)-2-苄氧基-3-戊酮的制备方法

[5] CN201910714644.X一种光引发剂双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦的制备方法