头孢泊肟酸的制备方法

背景及概述^[1]

化学上，头孢泊肟酸是[(6R-[6α，7β(Z)])-7[2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。虽然头孢泊肟酸不适于口服给药，但是，其酯衍生物1-(异丙氧羰基氧基)乙酯，即头孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil)，是宝贵的口服抗生素，其特点是对革兰氏阳性的和革兰氏阴性的微生物有非常高的广谱活性。

应用^[2]

头孢泊肟酸可用于制备头孢泊肟酯，如：将20g0.0468头孢泊肟(酸)II，投入到120mlDMA中，搅拌溶解，加入4.6g乙酸钠及1g水，室温搅拌反应30min，冷却至5℃，加入15g碘代酯III，在5～10℃反应1.5h，倾入到200ml乙酸乙酯与100ml5％NaHCO3混合液中，搅拌，分出有机相，水相用100ml乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水洗二次，有机相加入10g无水硫酸镁及10g活性炭脱色30min，过滤，减压浓缩至80g，快速加入500ml异丙醚，激烈搅拌后过滤，真空干燥，得白至类白色粉末19g。(收率：73％)。

制备^[1]

头孢泊肟酸的制备如下：

(i)7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亚氨基丁酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸

溶液A：六甲基二硅氮烷(73.9克)和乙酰胺(54.2克)在二氯甲烷(560ml)中在催化剂量的咪唑存在下进行回流。向所得到的溶液中加入7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(80.0克)并回流1小时得到几乎清澈的溶液。

溶液B：在-20到10℃下将五氯化磷(66.2克)加入到4-溴-2-甲氧基亚氨基-3-氧代-丁酸(69.8克)的二氯甲烷溶液中，并搅拌约1小时。在-70到-50℃左右的温度下将溶液A加入到溶液B，并进一步约在-30到-10℃搅拌两小时。然后，将反应混合物倒入水和甲醇的混合物中。将有机层分离、浓缩到约240ml，向浓缩物中加入甲苯(800ml)以在过滤并于30℃干燥后获得标题化合物(110克)。

(ii)7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸：从步骤(i)获得的7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亚氨基丁酰氨基卜3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(90克)被加入到冷的(2到5℃)的乙酸钠(163.2克)在水(720ml)的溶液中。之后，在0-10℃向其加入硫脲(18.3克)的水溶液反应混合物在15-20℃下搅拌约2小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯洗涤，水层的pH值调节到约2.5到3以在过滤并于45-50℃干燥后获得头孢泊肟酸(70克，HPLC纯度＝99％)。

主要参考资料

[1]CN02810303.3制备头孢泊肟酸的方法

[2]CN200410015693.8一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法