盐酸西酞普兰的制备

概述^[1]

盐酸西酞普兰，化学名为1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃盐酸盐，是一种新型用于治疗抑郁症的药物，它属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

盐酸西酞普兰是选择性的作用于中枢的5-羟色胺(5-羟色胺：5-HT)再吸收抑制剂，因此具有抗抑郁活性。已经在许多公开文献中报导了该化合物的抗抑郁活性，并在痴呆和脑血管疾病治疗方面具有潜力。

S-盐酸西酞普兰(escitalopram)是产品盐酸西酞普兰的活性成份，后者是R-和S-盐酸西酞普兰的外消旋混合物，上述化合物是选择性血清素再释放抑制剂(SSRI)类型的有用的抗抑郁药。

外消旋盐酸西酞普兰和S-盐酸西酞普兰都作为抗抑郁剂在市场上销售。

制备^[2]

1. 1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氢苯并呋喃-5-腈草酸盐的制备

在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，17.4gK2CO3，加入200mL甲苯，80mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至0℃；将8.4g甲磺酰氯和70mL甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度0℃，2小时滴加完毕并通过TLC(薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水层再用100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸馏至干，加入100mL无水乙醇、10g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤，烘干，得(S)-(+)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃草酸盐10g。收率：45.2％，HPLC：纯度：99.19％，R异构体：1.72％。

2. 盐酸西酞普兰制备

将按步骤1制备的1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氢苯并呋喃-5-腈草酸盐(90g，0.21mol)悬浮在水(500ml)中，加入氨水(20-25％)调节溶液pH到6.2-7.0(大约20ml)。溶液搅拌15分钟。用甲苯(6×50ml)洗涤以上溶液，分离有机相。向剩余的水相中加入氨水(20-25％)以使pH为9.0-9.2。将混合物搅拌15分钟，用甲苯(2×250ml)萃取。将有机相用NaCl溶液(100ml，10％)洗涤，在真空中除去甲苯以剩下油性残余物。向残余物中加入350ml异丙醇，通过Celite过滤清澈溶液。向获得的清澈溶液中加入35g的48％含盐酸，将混合物在50℃搅拌1小时。在冷却到20℃之后，将晶体过滤并干燥。

产量：75g(85％)纯度：99.7％。

主要参考资料

[1] 白树新, 王德斌, 李广玉, 李莉, & 王桂莲. . 草酸艾司西酞普兰与盐酸帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁的临床对照研究. 河北医药(2), 72-73.

[2] 诸亚萍, & 蒋正言. . 艾司西酞普兰与文拉法辛治疗老年焦虑症的临床效果. 中国老年学(14), 74-75.

[3] 叶有清. (2014). 艾司西酞普兰添加治疗对帕金森病患者非运动症状的临床疗效. 药学进展(6), 450-453.