4-正丁基间苯二酚的制备方法

背景及概述^[1]

4-正丁基间苯二酚，又称作Rucinol,是多种化妆品的有效成分，可以 起到抑制黑色素生成的作用，具体而言，能够抑制黑色素生成时所必需的两种酶，即酪氨酸酶和5,6-二羟基 吲哚-2-羧酸-氧化酶。目前合成4-正丁基间苯二酚的方法主要有以下两种：方法一：采用钯碳在甲醇溶剂中，对4-丁酰基间苯二酚催化氢化方法进行还原。催化氢化是典型的气-液-固三相非均相反应，为了确保三相充分接触，就需要高 温高压(15atm)的条件，不仅能耗高，且体系中H2有易燃易爆的属性，万一泄露的话存在巨大的安全隐患，再加上使用了钯碳，成本较高。方法二：采用锌汞齐在120℃下盐酸条件下对4-丁酰基间苯二酚进行还原。由于 反应在被活化的锌表面进行，因此每次做该步反应都需要新制锌汞齐；反应温度 较高，导致盐酸的浓度会损失较大，需要补加浓盐酸维持酸度；产生大量的污染 物锌汞齐。以上提到的两种方法，为目前报道过的常规方法，在工艺放大时存在明显的缺陷。此外传统的反应釜反应，加料时反应放热且产生大量气体，存在很大的安全隐患， 加大了工艺放大的难度。

制备^[1]

4-正丁基间苯二酚制备如下：

称取100g 4-正丁酰基间苯二酚溶于甲苯中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氢化钠，加完后室温反应12h；然后将其注入预热模块1，预热至80℃；将67g雷尼镍与异丙醇混合加入预热模块2，预热至80℃。然后将前述两个预热好的物料加入反应模块，停留时间控制在200s。收集流出的反应液，倒入冰水淬灭，过滤掉固体，蒸掉大部分甲苯，加入二氯甲烷330mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固体4-正丁基间苯二酚82g，产率89%，HPLC纯度99.3%。

应用^[2-4]

4-正丁基间苯二酚抑 制色素形成，方式为：4-正丁基间苯二酚抑制色素合成(色素生成)所 需的酶—络氨酸酶。4-正丁基间苯二酚首先抑制色素形成，然后阻止引 起色痣强烈着色的黑色素的形成。4-正丁基间苯二酚在配剂方面的缺点在于其倾向于使其自身以及包含其的美容用或皮肤病学制剂变色。其应用举例如下：

1）制备美白祛斑霜，包括组份、第二组份、第三组份、第四组份和第五组份：所述组份包括以下组分(按照质量百分比表示)：鲸蜡硬脂醇醚-6和鲸蜡硬脂醇1.5-2.5；鲸蜡硬脂醇醚-25 1.5-2.5；16-18醇1.8-2.8；棕榈酸异辛酯2.5-3.5；角鲨烷1.5-2.5；本发明通过组份、第二组份、第三组份、第四组份和第五组份按科学合理的配比组合成美白祛斑霜，提高了皮肤吸收美白祛斑霜的强度，保证了美白祛斑霜能够被充分吸收，并且由于4-正丁基间苯二酚是很强的抗氧化剂，同时是良好的络氨酸酸还原剂，能将已经氧化变色的黑色素细胞还原成浅色甚至无色，因此在美白祛斑霜中添加4-正丁基间苯二酚，提高了美白祛斑霜的亮肤作用。

2）制备一种利用率高、光稳定性好的复方间苯二酚脂质体。采用的技术方案是：一种复方间苯二酚脂质体，由如下质量百分比计的原材料构成：苯乙基间苯二酚3％；4正丁基间苯二酚3％、4己基间苯二酚3％、烟酰胺1％、熊果苷α1％、传明酸1％，脂质材料5～10％；乳化剂3～4％；增稠剂0.5～2％；光稳定剂1～1.5％；余量为水；所述脂质材料为新葵酸甘油酯，所述乳化剂为大豆卵磷脂，所述增稠剂为硅酸铝镁，所述光稳定剂为二苯甲酰甲烷。本发明具有极好的水溶性，有效成分含量高，无毒无害、生物相容性好。

3）制备具有实质的美白化妆品功能的皮肤外用剂，其抑制过量的黑色素形成并因而表现出皮肤增白效果，同时保持天然美白，包括诸如以下的化合物和/或其盐以及4-正丁基间苯二酚和/或其盐：5，7-二羟基-3，6-二甲氧基-2-(5-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，5，7-二羟基-3，6，8-三甲氧基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，3，5-二乙氧基-6，7-二甲氧基-2-(5-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，和5，6-二羟基-3，7-二甲氧基-2-(5-羟基-2，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。

主要参考资料

[1] CN201910829650.X 一种微通道反应合成4-正丁基间苯二酚的方法

[2] CN201910753438.X美白祛斑霜

[3] CN201910788257.0一种复方间苯二酚脂质体及其制备方法

[4] CN200480037282.7皮肤外用剂