曲美他嗪杂质A

【背景及概况】^[1][2][3]

随着临床医师对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的认识逐渐深入，其治疗方法也在不断进展，保守的药物治疗（如抗血小板、溶栓、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂、调脂疗法）和介入治疗成为目前治疗冠心病的主要方法。但上述药物主要是通过改善局部缺血心肌的氧供需平衡，间接发挥心肌保护作用，故治疗后仍有患者留有心力衰竭的症状或体征，临床疗效受到一定限制。

曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢。大量基础研究证实，盐酸曲美他嗪能减少细胞内H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用。其良好的药物学效应，受到临床医师的日益青睐。盐酸曲美他嗪作为一种新型改善心肌能量代谢药物，在心力衰竭中的治疗效果已经得到肯定，无明显毒副作用，治疗耐受性好，安全可靠，值得临床推广应用。但是，对于治疗患者的心律失常，改善患者的病死率以及长期应用的不良反应等临床资料较少，还有待进一步的研究。目前检测到的曲美他嗪杂质主要有8种，包括曲美他嗪杂质A、曲美他嗪杂质B、曲美他嗪杂质C、曲美他嗪杂质D、曲美他嗪杂质E、曲美他嗪杂质F、曲美他嗪杂质G、曲美他嗪杂质H、曲美他嗪杂质I，可能来源于原料药中的工艺杂质、反应副产物及未反应的起始物料、中间体及试剂等。随着生活质量的提高，人们对药品安全越来越重视，而药品中杂质直接关系到药品的质量，《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质分析进行了系统的规定，杂质的快速定性对研发过程质量控制及工艺优化有较好的指导意义。

【结构】^[4]

曲美他嗪杂质A，中文别名1-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-哌嗪，分子式C14H22N2O3，分子量446.53700，logP为1.38430，PSA为42.96000，密度1.092g/cm3，沸点373.4ºC at 760mmHg，闪点179.6ºC，折射率1.523，曲美他嗪杂质A结构式如下：

【检测】^[5]

曲美他嗪杂质A检合成方法如下：

将无水哌嗪（6.89g，80mmol）溶于40mL新鲜蒸馏的THF中，当哌嗪完全溶解，滴加20mmol 2,3,5-三甲氧基苄基氯。然后将反应混合物回流约4小时直至2,3,4--三甲氧基苄基氯消失。搅拌混合物，冷却，过滤。将滤液在旋转蒸发器中浓缩，然后用EtOAc（100mL）和水（50mL）稀释，饱和1N NaOH水溶液使其碱化（pH> 12）并分离。将有机相用水（4→100mL），盐水（2→100mL）洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到油状物。柱色谱法（PE/EtOAc = 11EtOAc/MeOH = 5：1）得到淡黄色液体曲美他嗪杂质A，反应方程式如下：

【应用】^[1][5]

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。曲美他嗪杂质A可用于曲美他嗪研发过程中的标准制定中，在进行曲美他嗪仿制药研发过程中，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究，分析其杂质的种类包括曲美他嗪杂质A及其含量，并与在研产品进行全面的质量对比，据此再制订出在研产品的杂质限度，包括曲美他嗪杂质A的限度。

【参考文献】

[1] 张莹, 史大卓. 曲美他嗪优化心肌代谢的研究进展[J]. 医学综述, 2015, 21(13): 2313-2316.

[2] 夏铭蔚, 马礼坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用进展[D]. , 2008.

[3] 蒋周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的临床应用研究进展[J]. 内科, 2013, 8(5): 523-525.

[4] Zhang C, Tan C, Zu X, et al. Exploration of (S)-3-aminopyrrolidine as a potentially interesting scaffold for discovery of novel Abl and PI3K dual inhibitors[J]. European journal of medicinal chemistry, 2011, 46(4): 1404-1414.

[5]化学药物杂质研究的技术指导原则