氢化奎宁-9-菲基醚的制备方法

背景及概述^[1]

氢化奎宁属喹琳生物碱类化合物。易溶于热乙醇，微溶于水和乙醚，其盐酸盐为小片状结晶，易溶于甲醇、氯仿，微溶于水或乙醇，难溶于醋酸。为抗心律失常药，作用与奎尼丁相仿，口服毒性稍低于奎尼丁。氢化奎尼定也是以一种重要的医药中间体，但是目前对于其制备方法报道较少，现有的方法产品收率较低，且制备成本高。氢化奎宁-9-菲基醚为一种新颖的氢化奎尼定属喹琳生物碱类化合物。

制备^[2]

氢化奎宁-9-菲基醚制备如下：将2.00g（6.12 mmol）的二氢奎尼丁（所有试剂的添加和反应均在氩气下进行）放入100 ml 3颈圆底烧瓶中，并将0.160 g（6.73 mmol）的NaH溶于20ml二甲基亚砜中。搅拌约10分钟后，反应混合物变为澄清的橙黄色溶液。此时，分别添加1.17g（6.12mmol）的碘化铜（I）和0.50ml（6.12mmol）的吡啶和6.12mmol的1-菲基溴，并将反应混合物加热3天。在120℃下，将反应混合物冷却至室温，并加入二氯甲烷（30ml）和水（30ml）。接着，将10ml浓氢氧化铵缓慢加入到反应混合物中。搅拌后分离两相15分钟，将水相用二氯甲烷（20ml）萃取两次，合并有机相，用水（10ml）洗涤3次，蒸发，然后将所得残余物通过柱纯化。色谱（硅胶，使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱溶剂），得到氢化奎宁-9-菲基醚的浅黄色晶体（收率52％）。

主要参考资料

[1] CN201810861767.1氢化奎尼定的高效合成方法

[2] WO9220677