米氮平酸

【背景及概况】^[1][2]

米氮平是一种去甲肾上腺素NE能和特异性 5-羟色胺5-HT能抗抑郁药 。1996年，该药被美国食品药品监督管理局批准用于治疗抑郁障碍。2001 年获得国家食品药品监督管理总局批准用于治疗抑郁障碍。目前已经获得很多的研究证据提示米氮平能有效治疗各种严重程度的抑郁障碍，并对伴有焦虑、激越以及睡眠障碍的抑郁障碍患者有显著疗效和较好的安全性。米氮平的主要药理作用是拮抗中枢突触前 α2肾上腺素能自身受体及异体受体，以及特异性阻断突触后膜的 5-HT2和 5-HT3受体。通过阻断 α2肾上腺素能自身受体和异体受体，可以增加 NE 和5-HT 的释放及神经传递，因此，米氮平对抑郁障碍患者的情感症状和躯体症状有治疗效果。突触间隙释放增加的 NE 通过激活位于 5-HT 能神经元胞体上的 α1受体，能直接增强 5-HT 能神经元的放电率，使药物可以快速起效。米氮平特异地阻断突触后膜的 5-HT2和 5-HT3受体，故较少发生与 5-HT 相关的不良反应， 如焦虑、失眠、恶心、呕吐、头疼和性功能障碍。另外，米氮平还能减少快速眼动（REM）睡眠，延长REM睡眠潜伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平适用于各种抑郁障碍的急性期及维持期治疗，特别是治疗伴有睡眠障碍或焦虑激越的抑郁障碍患者。目前检测到的米氮平杂质主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平杂质K等，可能来源于原料药中的工艺杂质、反应副产物及未反应的起始物料、中间体及试剂等。随着生活质量的提高，人们对药品安全越来越重视，而药品中杂质直接关系到药品的质量，《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质分析进行了系统的规定，杂质的快速定性对研发过程质量控制及工艺优化有较好的指导意义。

【结构】^[2]

米氮平酸，中文别名1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪)-3-吡啶甲酸，CAS号61338-13-4，分子式C₁₇H₁₉N₃O₂，分子量297.35200，logP为2.27580 ，PSA为56.67000 0，密度1.225，、沸点494.321ºC at 760 mmHg，闪点252.756ºC，折射率1.61。

【合成】^[3]

方法1：腈基中间体在碱性条件水解，然后用氢化铝锂还原制备中间体米氮平酸：

方法2：以2-卤代烟腈为起始化合物，依次合成2-氯烟酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酸，即米氮平酸，反应步骤如下：

1）将2-卤代烟腈，即化合物A，加入到酸或碱中，完全溶解后，升温到90℃，搅拌0.5～24小时，反应结束后将反应液倒入氨水与冰的混合液中，搅拌过滤收集滤饼，得到固体粗产品，固体粗产品与乙酸乙酯混合打浆，搅拌1-4小时，过滤，收集滤饼，经干燥得到白色固体化合物，即中间体B；

2）将中间体B、中间体C以及碱溶解于有机溶剂中，升温到100～140℃，搅拌10-30小时后，将反应液小心加入到冰水中，搅拌15-60分钟后，过滤分离，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥得到白色固体化合物，即中间体D；

3）将中间体D、碱加入到乙醇和水的混合溶液中，加热升温到100-140℃，搅拌回流20-30小时，加入水，减压除去溶剂，滴加盐酸到pH为7-8，用二氯甲烷萃取1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，得到白色固体，白色固体进一步在50℃下鼓风干燥，得到白色固体化合物，即中间体E；

【应用】^[3][4]

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。米氮平酸为合成米氮平的中间体，可用于米氮平研发过程中的标准制定中，在进行米氮平仿制药研发过程中，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究，分析其杂质的种类包括米氮平酸及其含量，并与在研产品进行全面的质量对比，据此再制订出在研产品的杂质限度，包括曲米氮平酸的限度。

【参考文献】

[1] 司天梅, 方贻儒, 李涛, 等. 米氮平治疗抑郁障碍的临床使用[D]. , 2014.

[2] http://baike.molbase.cn/cidian/1552450

[3] 刘津爱;李元珍;宁瑞博;王明新.一种米氮平的合成方法. CN201510857521.3 申请日2015-11-30

[4] 化学药物杂质研究的技术指导原则