2,5-二溴-3-噻吩甲酸乙酯的应用

背景^[1-5]

2,5-二溴-3-噻吩甲酸乙酯是一种中间体，其中β-噻吩衍生物广泛用于农药合成，如合成2-甲氧羧基-β-噻吩磺酰氯（用于制备超高效除草剂噻磺隆）等。在2000年英国召开的Brighton植保会上，被推荐的个广谱、内吸杀虫剂噻虫啉（thiaclo prid）就是由Bayer公司用噻吩衍生物合成的烟碱类新农药，可防治水稻、水果、蔬菜、棉花等作物的多种害虫，高效低毒、结构新颖；高效水田除草剂NSK－ 850是以β-甲氧基噻吩为原料合成的；由四氯噻吩合成的含有噻吩基的吡咯类杀虫剂是具有很高的杀虫活性和高效、低毒、与环境相容性好的新农药；2- 硝基亚氨基咪唑烷类杀虫剂是近年来发展起来的一种广谱、低毒、高效、内吸活性的杀虫剂，引入噻吩环后，活性更优异，形成了一系列结构新颖的高效低毒农药。

合成路线

3-甲基噻吩在溴的催化下发生取代反应生成2,5-二溴-3-噻吩甲酸乙酯。

应用^[6][7]

用于钌催化的多羰基官能化酮的高选择性不对称氢化反应研究

1.通过比较一系列β-酮酸衍生物氢化反应速率，发现在EtOH中β-酮酰胺的氢化反应速率略快于β-酮酸酯，而在THF中大多数β-酮酰胺氢化反应速率远远快于β-酮酸酯。在此基础上，实现了3-氧代戊二酸衍生物的不对称氢化，对映选择性高达98.1%。同时，首次实现了同一分子内含有双β-酮酸衍生物体系的化学选择性和对映选择性氢化。通过研究这类底物氢化反应中的溶剂效应和底物活泼亚甲基上的取代基效应，发现在CH2Cl2、丙酮、二氧六环等非质子溶剂中，很多底物（特别是未取代的底物）也能够顺利氢化。而且，对某些底物还出现了产物构型在不同溶剂中翻转的现象。提出了烯醇式氢化的反应途径来解释这些现象。

2.利用乙酰丙酮和β-酮酰胺在THF中氢化反应活性的巨大差别，实现了3,5-二氧代己酰胺的C3-羰基选择性氢化。通过筛选不同的3,5-二氧代己酸衍生物，发现二乙基酰胺在THF中能够顺利实现3-羰基的高选择性不对称氢化，而且ee值最高。在此基础上，进而实现了一系列取代的3,5-二氧代二乙基酰胺的不对称氢化，化学选择性接近100%，对映选择性达97.4%。同时还意外地发现，6-杂原子的引入会导致5-羰基被部分或全部被氢化。在一些酸性添加剂（BF3·Et2O,HBF4,H2SO4,TsOH·H2O等）或混合溶剂的作用下，可以促进3,5-二羰基的一步全部氢化，而且可以通过使用不同构型的配体、添加不同性质的溶剂来调节3,5-二羰基氢化产物的syn-,anti-立体化学控制，其中syn-产物的ee值均在99%以上，syn:anti可达90:10。

3.基于杂原子（Cl,O）对3,5-二氧代羧酸衍生物氢化中C3-化学选择性有反常的影响，对羰基邻近含有O,S,N,Cl,F等杂原子的1,3-二酮的选择性不对称氢化进行了研究后发现，杂原子的存在可以“活化”邻近的羰基，同时分子内氢键对这一活化作用进行了解释。在THF中实现了一系列邻近带有苄氧基，苯砜基和邻苯二甲酰亚胺基的β-二酮的高选择性氢化，化学选择性可达95%，ee值均在9599%之间。

此外，还研究了2,4-二氧代羧酸酯和酰胺的不对称氢化，化学选择性均在90%以上，对映选择性中等（78-89%）。通过本论文的研究，认识到在多官能化羰基酮的氢化反应中，具有一定配位性的配体或者溶剂能够起到调节不同基团竞争性配位能力的作用。同时，在多个羰基存在的情况下，能够借助配位溶剂或者底物自身一些杂原子官能团来改变目标羰基周围的配位环境，从而实现多羰基化合物的高立体和化学选择性氢化。

参考文献

[1]catalyst[J].E.V.Starodubtseva,O.V.Turova,M.G.Vinogradov,L.S.Gorshkova,V.A.Ferapontov.Russian Chemical Bulletin.2007(3)

[2]Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry.C.Reichardt..2003

[3]Stereochemistry of Organic Compounds.Eliel,E.L.,Wilen,S.H.,Mander,L.N..1994

[4]Fan,W,Li,W,Ma,X,Tao,X,Li,X,Yao,Y,Xie,X,Zhang,Z.Chemical Communications.2012

[5]Enantiomers,Racemates,and Resolutions.Jacques,J,Collet,A.,Wilen,S.H.Journal of Women s Health.1981

[6]Enantioselective Synthesis of Chiralβ-Aryloxy Alcohols by Ruthenium-Catalyzed Ketone Hydrogenation via Dynamic Kinetic Resolution(DKR).W.J.Bai,J.H.Xie,Y.L.Li,et al.Advanced Synthesis and Catalysis.2010

[7]李万方.钌催化的多羰基官能化酮的高选择性不对称氢化反应研究[D].上海交通大学,2013.