2-羟基-3'-硝基-联苯-3-甲酸的制备方法

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述^[1]

艾曲波帕(eltrombopag，商品名为Promacta)，由英国葛兰素史克公司开发，于2008年11月获得FDA批准在美国上市，为口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。主要用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。目前，该药品还正在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板减少症和肿瘤相关的血小板减少症的研究。艾曲波帕(eltrombopag)，化学名为3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸，从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：2-羟基-3'-硝基-联苯-3-甲酸(BPCA)和1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5H-4-酮。

制备^[1]

2-羟基-3'-硝基-联苯-3-甲酸的制备方法之一：在250ml反应瓶中加入10gN-(2-羟基苯基)氨基甲酸苄酯，9g3-溴苯甲酸，0.73gRhCl(cod)2，1.28g三苯氧基膦，40g碳酸铯和100ml甲苯，氮气保护下回流反应，TLC监测反应完全。加入100ml水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物(13g，产率：87％，HPLC纯度：97％)。上述产物加入到氢化釜中，加入2g10％钯碳(含水约63％，)和150ml甲醇，通入氢气0.1-0.3MPa室温搅拌。反应完成后，过滤，浓缩，加入100ml水溶解，用1M盐酸调节pH至约5.5，析出固体，抽滤，干燥得到红棕色固体2-羟基-3'-硝基-联苯-3-甲酸(9g，产率：95％，HPLC纯度：99％)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ6.50(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),6.67～6.73(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.71～7.73(m,1H),7.87(dt,J＝1.2，7.8Hz,1H),8.09(t,J＝1.2Hz,1H),MSm/z:230.1[M+H+]。