枸橼酸哌嗪的主要应用

背景及概述^[1-2]

枸橼酸哌嗪又名枸橼酸哌吡嗪，为苯并咪唑类药物，呈白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，无臭，味酸。分子式为(C4H10N2)3•2C6H8O7•5H2O。性寒，味酸、苦、辛；有小毒。归小肠、胆经。驱虫消积。枸橼酸哌嗪（PiperazineCitrate）别名为驱蛔灵，是目前较理想的驱蛔药物之一。该药具有疗效高、毒性低、用法简便等优点，为广大医务人员所常用。该药具有麻痹蛔虫肌肉的作用，其机制可能为哌嗪在虫体神经肌肉接头处发挥抗胆碱作用，阻断乙酰胆碱对蛔虫肌肉的兴奋作用，或改变虫体肌肉细胞膜对离子的通透性，影响神经冲动的传递；亦可抑制琥珀酸盐的产生，减少能量的供应，阻断神经肌肉接头处，使冲动不能下达。从而使蛔虫从寄生的部位脱开，随肠蠕动而排出体外。蛔虫在麻痹前不表现兴奋作用，故使用本品较安全。本品对蛔虫蚴虫无作用，对哺乳类动物的肌肉作用亦很微弱。此外本品亦可用于驱除蛲虫但其作用机制尚不太明确。枸橼酸哌嗪的传统制备工艺为以枸橼酸和六水哌嗪为原料，以水为溶剂，经溶解、成盐、醇沉、离心、干燥制得，其工艺繁琐、产生废液量大、收率低。

结构

应用^[1]

枸橼酸哌嗪用于肠道蛔虫病、蛲虫病。本品辛酸苦寒，长于治疗蛔虫病，酸能制蛔，辛能驱蛔，苦能下蛔，有安蛔、驱蛔的作用，故常用于驱杀肠道蛔虫证。也可用于早期胆道蛔虫绞痛的缓解期和蛔虫所致的不全性肠梗阻。对蛲虫病也可应用。

用法用量^[1]

片剂：驱蛔虫，每日3～3.5g，睡前1次顿服，连服2日，小儿每次0.1～0.16g/kg，1日量不超过3g，连服2日；驱蛲虫，每日2～2.5g，分2次口服，每次1～1.2g，连服7—10日，小儿每日60mg/kg，分2次服，每次30mg/kg，1日量不超过2g，连服7～10日。糖浆：驱蛔虫，每日19～22ml，睡前1次顿服，连服2日，小儿每次0.6～1ml/kg，1日量不超过19ml，连服2日；驱蛲虫，每日12～15ml，分2次口服，每次6～7.5ml，连服7～10日，小儿每日0.3～0.4ml/kg，分2次服，1日量不超过12.5ml，连服7～10日。

制剂^[1]

片剂：每片0.25g、0.5g；糖浆：每100ml含本品16g。

使用注意^[3]

①肝、肾功能不全患者禁用。②有神经系统疾患者禁用。③患有癫痫史患者禁用。④可引起头痛、恶心、呕吐、眩晕等。⑤偶可有荨麻疹、嗜睡、便秘等。超剂量可引起震颤、共济失调、眼调节困难及遗忘症等精神症状，严重者可出现呼吸麻痹和癫痫症状。⑥G-6-PD缺乏者可引起溶血性贫血。⑦可拮抗双羟萘酸噻嘧啶的驱虫作用。⑧大剂量与氯丙嗪合用可加强氯丙嗪的作用而引起抽搐。⑨肝病、肾病、神经系统疾病或癫痫患者，均不宜使用。⑩可有流泪、流涕、咳嗽、哮喘、荨麻疹等过敏反应伴眩晕或嗜睡。(11)偶见瞳孔缩小及调节障碍、麻痹性斜视和肝炎样表现。(12)罕见白内障形成。(13)有便秘者可加服泻药。(14)儿童避免长期、过量服用。

不良反应^[1]

用量较大时可引起头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；超剂量可引起乏力、震颤、共济失调等症状，严重者可致呼吸麻痹；偶有荨麻疹、咳嗽、流涕、支气管痉挛等过敏反应。

禁忌证^[1]

凡有肝肾功能不全、神经系统疾患及有癫痫病史者均不宜使用；与氯丙嗪合用会加剧锥体外系反应。

制备^[4]

一种收率高、纯度高、污染小、成本低、操作简便的枸橼酸哌嗪制备工艺，该工艺适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。包括以下步骤：

（1）溶解：用溶剂分别充分溶解枸橼酸、无水哌嗪，枸橼酸溶解温度为20℃~60℃，优选45℃，时间为10分钟~60分钟，优选30分钟；无水哌嗪溶解温度为20℃~40℃，优选25℃，时间为10分钟~40分钟，优选20分钟；

（2）过滤：枸橼酸、无水哌嗪充分溶解后，经钛棒分别过滤至反应釜与高位槽中；

（3）结晶：过滤完毕后，开启反应釜内搅拌同时升温至40℃~90℃，优选60℃，打开高位槽阀门，缓慢滴加无水哌嗪溶液与反应釜中与枸橼酸溶液反应，滴加时间为20分钟~90分钟，滴加完毕后保温1小时~4小时，优选3小时，冷却析晶；

（4）离心干燥：反应釜内反应产物经离心获得枸橼酸哌嗪滤饼，对枸橼酸哌嗪滤饼进行洗涤然后真空干燥即得枸橼酸哌嗪。

主要参考资料

[1] 中药新家族——化学中药

[2] CN201110406274.7一种枸橼酸哌嗪的制备工艺

[3] 新编妇幼专科用药速查手册

[4] CN201110406274.7一种枸橼酸哌嗪的制备工艺